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  MINI-HEART - Processo innovativo per la terapia personalizzata delle cardiomiopatie dilatative geneticamente determinate attraverso l’utilizzo di modelli 3D di tessuti cardiaci umani ingegnerizzati

  La cardiomiopatia dilatativa (DCM) non ischemica è tra le forme più comuni di malattia cardiaca, e una delle principali cause di insufficienza cardiaca. È una malattia complessa e multifattoriale, ma in circa 30-40% dei casi è determinata da singoli difetti genetici, principalmente nei geni che codificano per componenti strutturali dei cardiomiociti (cardiomiopatia dilatativa geneticamente determinata – DCMgd). Tali difetti genetici sono riscontati sia in forme familiari che in forme sporadiche. Tuttavia, le implicazioni terapeutiche e prognostiche rimangono poco chiare a causa della limitata disponibilità di dati e l’assenza di modelli in vitro nella ricerca preclinica. Date queste premesse, il progetto MINI-HEART propone di sviluppare un processo terapeutico innovativo per la Cardiomiopatia Dilatativa (DCM) basato sulla diagnosi genetica e terapia personalizzata, attraverso l’implementazione, nel protocollo terapeutico, di un passaggio che prevede l’utilizzo di un modello in vitro, i cosiddetti “mini-cuori” umani, derivanti dai pazienti stessi e su cui effettuare sia la diagnostica genetica, sia uno screening terapeutico in modo da ottenere una terapia personalizzata con alto tasso di efficacia. Il nuovo processo sarà costituito da diverse fasi: 1) Al manifestarsi dei primi sintomi (o anche prima, in presenza di familiarità per DCM), il paziente viene sottoposto a un’analisi genetica avanzata per identificare eventuali mutazioni patogenetiche. Vengono riprogrammate le cellule del paziente in cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC), differenziate in cardiomiociti funzionali in vitro, creando un modello personalizzato del cuore del paziente, attraverso modelli 3D che riproducano fedelmente la complessità strutturale, cellulare e funzionale del tessuto cardiaco del paziente (MINI-HEART). Questo modello permette di studiare la risposta del cuore del paziente ai diversi farmaci, in una modellizzazione tridimensionale del tutto sovrapponibile come architettura e fisiologia all’organo cardiaco, evitando trattamenti inefficaci o dannosi. I cardiomiociti derivati dal paziente vengono esposti a diverse classi di farmaci per identificare il trattamento più efficace e sicuro in base alla specifica mutazione genetica; questo screening consente di predire la risposta clinica, riducendo il rischio di effetti avversi e fallimenti terapeutici. Inoltre, i farmaci vengono selezionati in modo mirato, introducendo così un approccio personalizzato, anziché affidarsi a protocolli standardizzati. La personalizzazione della terapia permette di intervenire in modo proattivo, adattando il trattamento prima che la funzione cardiaca si deteriori significativamente. In caso di DCM familiare, l’analisi genetica permette di identificare precocemente i parenti a rischio, anche prima della comparsa dei sintomi. Per i soggetti con mutazioni patogenetiche ma ancora asintomatici, si possono attuare strategie di prevenzione mirate, come una sorveglianza clinica più stretta o terapie precoci per ritardar l’insorgenza della malattia. Questo approccio riduce il numero di pazienti che progrediscono fino alla fase avanzata della DCM, migliorando complessivamente la prognosi. Questi obiettivi puntano a una convergenza tra tecnologia avanzata, ricerca biomedica e applicazioni industriali, con l’obiettivo di migliorare la salute umana e ridurre i costi associati allo sviluppo di nuove terapie. Infatti, il modello dei mini-cuori tridimensionali potrà essere utilizzato da gruppi di ricerca e da terzi potenzialmente interessati, quali aziende farmaceutiche e strutture sanitarie come una "piattaforma in vitro personalizzata per i pazienti" per un approccio integrato e multilivello, al fine di determinare le specifiche caratteristiche cellulari e molecolari associate a ciascun genotipo patogenetico, in termini di proprietà elettriche e meccaniche e marker molecolari, correlando queste con gli esiti clinici predefiniti nei pazienti affetti. Combinando indicatori di flussi di calcio ed elettrici geneticamente codificati con la microscopia laser-confocale e la mappatura ottica, saranno analizzate le proprietà elettrofisiologiche e di gestione del calcio dei “mini-cuori” a risoluzione cellulare e tissutale. Il modello 3D di tessuto cardiaco sviluppato nel progetto MINI-HEART è un eccezionale sistema avanzato che utilizza cellule staminali pluripotenti indotte (hiPSC) derivate da pazienti con mutazioni genetiche specifiche. Questo modello ricrea in vitro l'organizzazione del tessuto cardiaco umano, riproducendo fedelmente le caratteristiche cliniche e molecolari della cardiomiopatia, simulando la tensione e il movimento dinamico del miocardio e riproducendo le condizioni di carico meccanico reale. Grazie a una combinazione di tecnologie avanzate, come l'utilizzo di marcatori molecolari e strumenti di analisi elettrofisiologica, il modello permette di studiare i meccanismi cellulari e molecolari della malattia e di testare interventi terapeutici mirati, inclusi approcci di gene editing. È stato progettato per fornire un'accurata rappresentazione della patologia e per correlare i parametri cellulari con le caratteristiche cliniche dei pazienti, rappresentando così una piattaforma preclinica unica per la ricerca e lo sviluppo di terapie innovative. Inoltre, questo tipo di modello, consente test automatizzati su larga scala per identificare potenziali farmaci con effetti cardiaci specifici e, mantenendo in coltura funzionalità e vitalità per periodi prolungati, permette valutazioni predittive più affidabili degli effetti cardiotossici di nuovi farmaci rispetto ai modelli animali o bidimensionali. I modelli cardiaci 3D, quindi, combinano complessità strutturale, funzionalità e personalizzazione, diventando strumenti cruciali per lo studio delle malattie cardiovascolari, lo sviluppo di nuove terapie e la riduzione dei rischi nei test preclinici. Questa nuova tecnologia potrà essere utilizzata per svelare i meccanismi molecolari e cellulari d’insorgenza e progressione della malattia, effettuare screening di farmaci convenzionali in grado di sollevare il quadro clinico dei pazienti, ed infine testare approcci innovativi e personalizzati di gene editing per correggere i difetti genetici associati alla DCMgd, in vista di una possibile reversione del fenotipo patologico. Quest’ultimo approccio rappresenterebbe la più innovativa frontiera per il trattamento di questa come di altre patologie genetiche da varianti monogeniche, traendo vantaggio dalla rapida evoluzione dei sistemi di veicolazione in vivo di molecole a scopo terapeutico basata sulla tecnologia di nanoparticelle lipidiche (Stable Nucleic Acid Lipid Particle - SNALP). In questo progetto, supereremo le attuali limitazioni dell’editing genetico preciso nel cuore mediante: i) l’adattamento della tecnologia di prime editing (PE), che consente la correzione genica indipendente dalla ricombinazione omologa (HR), per correggere mutazioni nei cardiomiociti; iii) lo sviluppo di nuove tecnologie di somministrazione genica basate su nanoparticelle lipidiche stabili per acidi nucleici (SNALP), che consentono l’introduzione di RNA di editor genetici di grandi dimensioni direttamente nel cuore. Questo progetto rappresenta, quindi, una forte innovazione nel settore. Ciò offrirà la possibilità senza precedenti di studiare le correlazioni genotipo-fenotipo in un sistema 3D, in grado di rivelare le principali caratteristiche della malattia in un sistema in vitro, permettendo quindi indagini molecolari, farmacologiche e innovativi approcci terapeutici.
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  Sacrum facere - Seminario di Archeologia del Sacro 2026

  Finalità scientifica principale è quella di promuovere ricerche interdisciplinari a livello nazionale e internazionale sull’“archeologia del sacro”, intesa come ambito di ricerca che consenta un proficuo incontro tra discipline nello studio dei sacra.
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  Digitalizzazione del Lascito Antonio Fonda Savio

  Il progetto mira a valorizzare e conservare la sezione documentaria del Lascito Antonio Fonda Savio, custodito presso l’Archivio degli Scrittori e della Cultura Regionale dell’Università degli Studi di Trieste, attraverso la loro digitalizzazione. Il Lascito comprende lettere, documenti storici, cartoline, fotografie, pergamene, bolle papali e proclami, tutti materiali di grande importanza ma estrema fragilità. La digitalizzazione sarà realizzata con uno scanner planetario professionale grazie da un team esperto composto da informatici e bibliotecari interno ad UniTs. Oltre all’acquisto dello scanner, il progetto prevede la digitalizzazione di almeno il 40% del lascito documentale e la sua pubblicazione sul portale regionale ERPAC e sul portale smaTs, assicurando conservazione e accessibilità dei documenti. La disponibilità online consentirà accesso libero da qualsiasi dispositivo, rendendo le informazioni fruibili anche a persone con disabilità o svantaggiate.
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  Cooperative network for coordinated disaster impact assessment

  Scopo del progetto è migliorare l’efficacia della risposta alle emergenze e il coordinamento transfrontaliero tra Italia e Slovenia, attraverso l’armonizzazione dei sistemi di monitoraggio, lo sviluppo di strumenti di allerta integrati in tempo reale e la standardizzazione delle metodologie. Gli obiettivi includono: i) modelli di esposizione armonizzati, scenari di impatto in tempo reale e sistemi di monitoraggio potenziati, progettati per essere interoperabili a livello transfrontaliero, ii) miglioramento nei tempi di risposta e nei processi decisionali, iii) riduzione degli impatti sociali ed economici degli eventi sismici e franosi, iv) divulgazione al pubblico e coinvolgimento delle parti interessate.
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  FIS-2023-02024 - DipRec - A DNA-nanotechnology-based multi-integrated platform to study membrane receptors oligomerization within ordered cell membrane domains

  I lipid rafts sono domini di membrana ordinati su scala nanometrica, arricchiti in sfingolipidi e colesterolo, che svolgono un ruolo importante nel traffico di membrana e nella trasduzione del segnale, favorendo la colocalizzazione dei recettori di membrana. Questo determina un’organizzazione definita dei recettori e modula la rete di segnalazione. Nonostante anni di studi, il loro ruolo rimane oggetto di dibattito. Questo progetto mira a sviluppare una piattaforma multi-integrata basata su nanotecnologie a DNA per studiare i nano-intorni dei recettori all’interno dei lipid rafts e chiarire il loro ruolo nella clusterizzazione dei recettori. L’approccio combina RepliSeq (un nuovo metodo basato su DNA per la mappatura nanoscopica delle proteine di membrana) con tecniche biofisiche (SPR, NanoIR) e di microscopia (EM, FIB). Il recettore Her2, rilevante nei tumori al seno aggressivi, verrà utilizzato come modello per comprendere come la sua distribuzione nei lipid rafts influenzi l’oligomerizzazione e la risposta alle terapie mirate. Obiettivo 1: Indagare il legame tra la formazione dei lipid rafts e l’oligomerizzazione di Her2 in membrane artificiali (bilayer lipidici supportati, SLB). Verranno creati SLB arricchiti in lipid rafts e funzionalizzati con nanostrutture di DNA per posizionare e rilevare con precisione le proteine di interesse. Il sistema mira a valutare se variazioni in dimensione/composizione dei rafts influenzano l’omo-/etero-oligomerizzazione di Her2. L’intero setup sarà caratterizzato tramite microscopia a fluorescenza, AFM, SPR e NanoIR. Obiettivo 2: Esaminare la localizzazione di Her2 nei lipid rafts in linee cellulari tumorali mammarie, prima e dopo trattamento con terapia mirata. RepliSeq sarà usato per mappare l’organizzazione spaziale di Her2 e le sue interazioni con membri della famiglia EGFR, anche in modelli cellulari resistenti. Infine, tecniche ad alta risoluzione come EM e tomografia elettronica (FIB-EM/ET), combinate con marcatura fluorescente, permetteranno di visualizzare la clusterizzazione di Her2 e l’ultrastruttura del suo intorno di membrana.