GSA25D016 - Dissecting and reverting alterations in synaptic nanoarchitecture in Satb2-associated syndrome

La sindrome SATB2-associata (SAS) è una rara condizione genetica causata da alterazioni del gene SATB2 che determina disabilità intellettive. SATB2 svolge un ruolo centrale nei processi di sviluppo cerebrale ma la sua funzione nella fisiologia e nella patologia non è stata chiarita. Inn particolare non si conosce come questo gene influisca sulle connessioni tra i neuroni, sulle sinapsi, e tramite quale altre molecole contribuisca a stabilire le alterazioni a livello sinaptico. Attualmente non esistono cure per la SAS e i trattamenti esistenti sono principalmente palliativi, cioè si concentrano sulla sintomatologia. Il nostro progetto mira a scoprire esattamente come SATB2 influenzi la struttura e la funzione delle sinapsi a livello nanoscopico. Utilizzando un'analisi genetica avanzata e una tecnologia di imaging all'avanguardia, esploreremo come Satb2 interagisce con altri geni e proteine che potrebbero contribuire in modo significativo a esprimere tale influenza e rappresentare nuovi potenziali bersagli farmacologici. Il nostro laboratorio ha creato gli strumenti necessari portare avanti questo tipo di ricerca, combinando una forte esperienza in bioinformatica con l'accesso a potenti strumenti di imaging a super-risoluzione. Identificando i percorsi specifici perturbati nella SAS, questo progetto potrebbe aprire la strada allo sviluppo di trattamenti più adeguati, non solo per la SAS, ma anche per altri disturbi cerebrali che condividono caratteristiche simili.

SATB2-associated syndrome (SAS) is a multisystem disorder in which all affected individuals have moderate-to-profound developmental delay or intellectual disability. The disorder is caused by mutations in the SATB2 (Special AT-rich binding Protein) gene, which encodes a protein involved in transcription regulation. Notwithstanding the assessed role of SATB2 in cerebral cortex development, little is known about the specific effects it has on synaptic architecture and composition. Cognitive impairments in SAS, often resulting by a disrupted connectivity and synaptic disfunction, are typically addressed with generic, non-specific interventions also used in broader neurodevelopmental conditions. Specific treatments addressing peculiar aspects of such disease, i.e., synaptic functionality, are still unavailable. Our preliminary bioinformatic study conducted on rodent prefrontal cortical neurons revealed that Satb2 is linked with genes involved in synaptic organization, such as bona fide key synaptic proteins (Syt1, Gria3, Nrxn1, Gabbr2 and Homer1) and Mef2c, which is central to synaptic development. We aim to deepen into the role of Satb2 in synapses, investigating such correlations and characterize specific gene interactions and their consequences. By implementing a recently established super-resolution microscopy technology, SUM-PAINT, and the use of genetic manipulation through CRISPR/Cas9 and siRNA, we aim to define how alterations in the expression of Satb2 and the mechanisms caused downstream impact synaptic nanostructure and functionality. Such mechanisms may reveal fundamental pathways that can be potentially directly addressed at different levels to normalize synaptic deficits and, thus, rescue cognitive impairments. The project will pave a way for identifying the specific synaptic pathways affected by Satb2 expression underlying SAS cognitive symptomatology, thus providing a solid foundation for future mechanistic work required for effective drug development.