Correlati anatomici, neurochimici e funzionali di eventi neurodegenerativi nel ratto.

La malattia di Parkinson (PD) e quella di Alzheimer (AD) appartengono entrambe ad una famiglia di patologie neurologiche, caratterizzate da neurodegenerazione, i cui deficit funzionali (motori, sensitivi e psicologici) sono progressivi, e la cui insorgenza si presenta tipicamente dopo la quinta o la sesta decade di vita. Diversi studi ipotizzano che esse possano essere la diversa manifestazione di uno stesso processo disfunzionale, poichè presentano vari aspetti neuropatologici in comune. Ambedue infatti sono caratterizzate da una deplezione massiva dei sistemi neurotrasmettitoriali a proiezione diffusa (quali ad esempio il colinergico, il dopaminergico ed il noradrenergico) e dalla presenza, nei tessuti coinvolti, di aggregati di proteine con alterata conformazione in sede intra- od extracellulare. Inoltre, entrambe sono associate all’insorgenza di disturbi cognitivi ed allo sviluppo di demenza. Il lavoro di questa tesi è stato volto ad indagare alcuni aspetti che caratterizzano queste patologie, per approfondire in che modo la comparsa di determinate disfunzioni anatomiche e neurochimiche influenzi il processo patologico, ed in particolare determini lo sviluppo di deficit cognitivi. Nello specifico abbiamo indagato i contributi rispettivamente del sistema colinergico del prosencefalo di base, di quello dopaminergico mesocorticolimbico e del sistema noradrenergico ascendente, nella regolazione della reference e della working memory, usando il ratto come animale modello. Attraverso l’iniezione neonatale di due immunotossine (192-IgG-saporina e anti-DBH-saporina) e di una neurotossina (6-OHDA) in età adulta, abbiamo osservato le conseguenze funzionali ed anatomiche della deplezione, singola o combinata, dei corrispettivi sistemi neurali, tramite appropriati test comportamentali (quali il Morris Water Maze ed il Radial Arm Water Maze) e procedure istologiche ad hoc. Alla luce dei risultati ottenuti è emerso che il sistema noradrenergico svolge un ruolo importante nel regolare i processi ippocampo-dipendenti, interagendo con gli altri due sistemi e, ove necessario, compensando funzionalmente alla loro mancanza. Inoltre abbiamo indagato gli effetti derivanti dalla deplezione del sistema colinergico del prosencefalo di base con, o senza, l’aggiunta dell’infusione di beta-amiloide 25-35 pre-aggregata in ippocampo, sull’apprendimento e la memoria spaziale di ratti così trattati; e le conseguenze neurochimiche di questi trattamenti sui tessuti prelevati post-mortem, soprattutto per quanto riguarda le alterazioni del metabolismo delle proteine APP, TAU e TDP-43, indagate tramite tecniche istologiche specifiche ed analisi con Western Blot. In questo modo è stato visto che c’è un’interazione sinergica tra l’ipofunzione colinergica e l’infusione di beta-amiloide esogena pre-aggregata nel determinare deficit cognitivi, sia nella reference che nella working memory; e che la deplezione colinergica riesce di per sè sia ad incrementare la fosforilazione della proteina Tau, e quindi di provocarne il distacco dai microtubuli e favorirne l’aggregazione a livello del soma cellulare, che sia a provocare delle alterazioni nel metabolismo della proteina TDP-43, che rispetto ad animali di controllo risulta sovraespressa e localizzata anche a livello del citoplasma. Mentre l’influenza dell’aggregazione della beta-amiloide in questi processi appare marginale o comunque avere una comparsa più tardiva. Il lavoro svolto propone quindi di considerare delle terapie farmacologiche e ristorative che hanno come target il sistema noradrenergico per la cura dei disturbi cognitivi che accomunano la malattia di Alzheimer e quella di Parkinson; e di approfondire maggiormente l’interazione che lega il sistema colinergico alla TDP-43, perchè potrebbe essere importante per capire i meccanismi che conducono alla comparsa di neurodegenerazione e di demenza.