L'espressione aberrante della proteina CD200 nella leucemia acuta mieloide: impatto sull'outcomedei pazienti

La leucemia acuta mieloide (LAM) è un disordine clonale della cellule progenitrici emopoietiche delle linea mieloide (blasti), che perdono la loro capacità di differenziare e proliferare in maniera normale con conseguente incapacità di dare origine a cellule mature (Castoldi e Liso, 2007; Tura, 2003; Estey e Döhner, 2006). Le LAM sono caratterizzate da una prognosi severa, ma variabile in base alle caratteristiche cliniche, morfologiche, e fenotipiche della malattia. Assieme all’analisi cariotipica, che costituisce il più importante fattore prognostico, la diagnostica moderna si avvale dell’analisi di biologia molecolare e di quella fenotipica per definire il rischio della malattia. Studi recenti hanno analizzato nelle neoplasie ematologiche l’espressione dell’antigene CD200, un antigene riscontrabile sulle cellule di varie neoplasie, che attraverso l’interazione con il proprio recettore, il CD200R, sembra svolgere un’ attività immunosoppressiva inducendo inibizione dei macrofagi, induzione dei linfociti T regolatori, “switching” del profilo citochinico da Th1a Th2, inibizione dell’immunità T cellulare tumore specifica, svolgendo, in definitiva, un ruolo chiave nei meccanismi di progressione tumorale (Siva et al., 2007; Wang et al., 2010; Coles et al., 2011). Nelle LAM, alcune recenti pubblicazioni hanno analizzato l’effetto dell’espressione di CD 200 sulle cellule leucemiche nei confronti del sistema immunitario documentando che nei casi in cui era espresso con elevata intensità era in grado di sopprimere l’attività dei linfociti NK e la loro risposta antitumore (Coles et al., 2011). L’iperespressione di CD200 nei pazienti affetti da LAM sembra aver effetto anche sui linfociti T, poiché è stato dimostrato che è in grado di indurre un aumento di linfociti T regolatori e di sopprimere la funzione dei linfociti T memoria (Whang et al., 2010). Sulla base di queste evidenze è stato ipotizzato che l’iperespressione del CD200 sia uno dei meccanismi utilizzato dalle cellule leucemiche per sfuggire al controllo del sistema immunitario. L’obiettivo del nostro studio è stato quindi quello di analizzare l’incidenza dell’espressione dell’antigene CD200 nelle cellule leucemiche delle 2 LAM e valutarne l’eventuale ruolo prognostico associandolo a quello di altre molecole a carattere prognostico noto. Inoltre abbiamo voluto valutare l’eventuale impatto che può avere sull’esito dell’evoluzione della patologia. Lo studio ha riguardato 244 pazienti con una diagnosi di LAM all’esordio. L’antigene CD200 è risultato positivo su una percentuale variabile di cellule in 136/244 (56%) con una media di fluorescenza MFI di 11 (range 2-100). Al fine di stabilire se la presenza del CD200 nei blasti fosse in grado di identificare uno specifico sottogruppo di pazienti con determinate caratteristiche a significato prognostico è stata studiata la prevalenza dei casi CD200+ in relazione alle caratteristiche cliniche e biologiche. Non è emersa alcuna associazione con parametri clinico/biologici quali età, conta dei WBC all’esordio e i sottotipi FAB; l’espressione di CD200 è invece più frequente nei casi di LAM secondaria rispetto ai casi di LAM de novo. La presenza di questo antigene è significativamente associata all’espressione dell’antigene CD34 ed alla presenza di anomalie cromosomiche a significato prognostico favorevole, come anche ad anomalie cromosomiche a significato prognostico sfavorevole. E’ stato invece possibile documentare una correlazione inversa con la presenza dell’antigene CD56 con la presenza di mutazioni dei geni FLT3 e di NPM1. L’impatto negativo di CD200 è stato riscontrato anche sulla sopravvivenza globale dei pazienti con un cariotipo sfavorevole (p=0.046) e nei casi di LAM secondaria (p=0,05). Tra i casi CD56- (p=0.04) e i casi CD34- (p=0.03) l’alta intensità di espressione di CD200 peggiora la sopravvivenza globale dei pazienti e lo stesso vale per i casi con mutazioni a carico di NPM1 (p=0.02) e per i casi FLT3 (p=0.034). I nostri dati perciò non solo consentono di stabilire e confermare in generale il ruolo prognostico negativo dell’espressione aberrante di CD200 ma soprattutto consentono di concludere che l’analisi dell’espressione di CD200 permette di ridefinire in modo più preciso l’andamento della malattia in categorie di pazienti normalmente considerati a basso rischio e che CD200 rappresenta un fattore prognostico ulteriormente negativo in pazienti già caratterizzati da alcuni fattori biologici non favorevoli.