Le proteasi aspartiche svolgono un ruolo fondamentale in molti processi patologici ed è per questo che vengono considerati degli ottimi target terapeutici verso cui dirigere la ricerca per la cura delle malattie.
Sia l’AIDS (Sindrome da Immunodeficienza Acquisita) che il morbo di Alzheimer sono regolate da una proteasi aspartica la cui inibizione rappresenta, quindi, un importante obiettivo farmacologico, che coinvolge diverse discipline.
Nel campo della chimica organica, la ricerca di efficaci inibitori peptidomimetici ha dato impulso allo sviluppo di nuove metodologie per la sintesi stereoselettiva di composti contenenti più centri chirali in forma enantiomericamente pura, da usarsi come isosteri dipeptidici per la sintesi di inibitori reversibili. Di recente vengono sviluppate sempre di più nuove molecole di tipo non peptidico, che siano in grado di massimizzare le interazoni nel sito attivo della proteasi, che abbiano una migliore biodisponibilità, ma soprattutto che siano semplici da sintetizzare.
La prima parte di questa tesi di dottorato è stata rivolta alla sintesi di inibitori peptidomimetici dell’HIV-proteasi.
Nel capitolo 2 viene descritta la sintesi di un isostere diamminodiolico del dipeptide Phe-Pro con stereochimica (S,R,R,S).
Oggetto del capitolo 3 sono invece gli isosteri diamminoalcolici del dipeptide Phe-Pro: nella prima parte del capitolo è descritta la sintesi di un isostere in cui l’anello della prolina è sostituito da un triazolo ed è presentata la valutazione della sua attività biologica attraverso un saggio fluorimetrico; la seconda parte del capitolo è invece dedicata ad una metodologia per l’ottenimento di isosteri monoidrossietilenici Phe-Pro mediante l’utilizzo della ciclizzazione intramolecolare di aza-Michael organocatalizzata diastereoselettiva.
Il capitolo 4 è dedicato alla sintesi di allilammine chirali derivate da aminoacidi, utili nella sintesi di isosteri dipeptidici con l’ausilio della reazione di Ring Closing Metathesis (RCM).
L’ultima parte della tesi è invece rivolta alla sintesi di inibitori non peptidici della β-secretasi, proteasi aspartica coinvolta nei processi degenerativi che portano al Morbo di Alzheimer.
Nel capitolo 5 è presentata la sintesi e la valutazione dell’attività biologica di una serie di diidropirimidine ottenute tramite la reazione multicomponente di Biginelli e che presentano valori di IC50 dell’ordine del micromolare.
