Bridging the gap between cardiac and vascular regeneration

La rigenerazione del cuore adulto è un processo estremamente inefficiente. La perdita massiva di cardiomiociti dopo un danno risulta in un declino permanente della funzione contrattile. Il nostro gruppo ha contribuotp a cmprendere i meccanismi che bloccano la proliferazione dei cardiomiociti alla nascita e a sviluppare strategie terapeutiche per promuovere la rigenerazione cardiaca mediante microRNA o scarico meccanico del cuore. Ad oggi, tuttu gli approcci di rigenerazione cardiaca non hanno considerato la necessità di garantire un adeguato supporto vascolare al miocardio neoformato. RESCUE ha l'ambizione di generare una terapia a RNA capace di indurre simultaneamente la proliferazione dei cardiomiociti e la formazione di nuovi vasi sanguigni. In particolare, il progetto esplora due ipotesi non mutualmente esclusive. La prima ipotesi è che ogni approccio in grado di stimolare la proliferazione dei cardiomiociti, che per dividersi devono sdifferenziarsi almeno in parte, a sua volta induce un processo di angiogenesi. Questa ipotesi si basa su nostr dati preliminari che indicano che i cardiomiociti adulti e terminalmente differenziati inibiscono la proliferazione delle cellule endoteliali nel cuore. La seconda ipotesi è che la proliferazione dei cardiomiociti debba essere accompagnata da una terapia pro-angiogenetica per assicurare il necessario supporto trofico al miocardio rigenerante. Anche in questo caso, i nostri dati preliminari hanno identificato una serie di molecole in grado di stimolare l'angiogenesi cardiaca. Le molecole più efficaci nel indurre la proliferazione dei cardiomiociti e la formazione di nuovi vasi sanguigni saranno prodotte come RNA e incapsulate in nanoparticelle lipidiche, ottimizzate per bersagliare il cuore. Il potenziale terapeutico dei prodotti così sviluppati sarà validato in modelli murini di ischemia cardiaca.

Cardiac regeneration in adult mammals is an extremely inefficient process. Massive cardiomyocyte and vascular loss results in a permanent decline of contractile function. Our team has contributed to understanding the mechanisms that halt cardiomyocyte proliferation after birth and developed therapeutic strategies to promote cardiac regeneration by either delivery of microRNAs or mechanical unloading. So far, attempts at regenerating the cardiac muscle have not considered the need to simultaneously induce adequate vascularization of the newly formed myocardium. RESCUE has the ambition to develop innovative RNA therapies to simultaneously induce cardiomyocyte proliferation and angiogenesis, and thus to regenerate both the muscular and vascular components of the heart after cardiac damage. Toward this goal, we will explore two, non-mutually exclusive hypotheses. The first hypothesis is that any treatment promoting cardiomyocyte proliferation, which depends on their partial de-differentiation, will in turn elicit an angiogenic response. This hypothesis is based on our preliminary data, showing that adult, fully differentiated cardiomyocytes inhibit angiogenesis in the heart. The second hypothesis is that cardiomyocyte proliferation needs to be complemented by a pro-angiogenic therapy, to provide adequate trophic support to the regenerating myocardium. Also in this case, we will leverage our preliminary data to identify key molecules that can be overexpressed to stimulate cardiac angiogenesis in a paracrine manner. The most effective molecules inducing both cardiomyocyte proliferation and vascular growth will be produced as RNA therapeutics and encapsulated into lipid nanoparticles, optimized to target the myocardium. The final products will be validated for their therapeutic potential in mouse models of cardiac ischemia.