Unravelling molecular mechanisms mediated by Estrogen Receptor alpha-associated lncRNAs and their implications in breast cancer targeted therapy

Il cancro al seno (BC) è una delle neoplasie più frequentemente diagnosticate nelle donne, con un alto tasso di mortalità a livello mondiale, a causa o in assenza di stimoli estrogenici e in caso di resistenza alla terapia. I risultati ottenuti nei modelli sperimentali cellulari saranno tradotti in campioni umani per rilevare molecole di lncRNA che potrebbero essere potenziali fattori prognostici e biomarcatori di cancro/progressione. L'obiettivo finale sarà l'identificazione di un piccolo set di lncRNA adatti come bersagli molecolari per future applicazioni cliniche. eterogeneità molecolare e il verificarsi di fenomeni di resistenza alla terapia che causano recidiva della malattia. Il recettore alfa degli estrogeni (ERα) svolge un ruolo importante nella cura clinica delle pazienti con carcinoma mammario, essendo il fattore chiave nella modulazione della segnalazione degli estrogeni attraverso i suoi effetti oncogeni, rappresentando quindi il principale obiettivo della terapia endocrina (ET) adottata nella pratica clinica. Infatti, la gestione di prima linea del BC positivo per i recettori ormonali sia nelle donne in pre- che in postmenopausa è rappresentata dal TE. Questa terapia si basa sull'inibizione funzionale dell'attività di ERα mediante diversi approcci, come il blocco della biosintesi degli estrogeni o l'uso di molecole antiestrogeniche, determinando l'attivazione di meccanismi antiproliferativi e apoptotici nel BC. Gli inibitori dell'aromatasi (AI) come il letrozolo, eliminando gli estrogeni, sopprimono l'azione sia genomica che non genomica di ER e creano condizioni difficili per cellule cancerogene; I SERM competono con gli estrogeni per il sito di legame dell'ERα determinandone il blocco delle attività, mentre i SERD causano la degradazione selettiva dell'ERα. Recentemente, è stato definito un nuovo ruolo di ERα come RNA Binding Protein (RBP), aprendo nuovi indizi su un'altra classe di partner interagenti con ERα e indicando il recettore come un modulatore di espressione genica multiforme, sia a livello trascrizionale che post-trascrizionale livello, influenzando la progressione BC e la resistenza alle terapie. Tra gli RNA associati a ERα, sono stati recuperati anche gli lncRNA. Si tratta di una classe di molecole di RNA non codificanti note per svolgere un'attività compartimento-specifica, agendo principalmente come oncogene o tumore fattori soppressivi in ​​diversi tumori, tra cui BC, rendendoli potenziali bersagli terapeutici. Il progetto proposto mira allo studio dei meccanismi molecolari che coinvolgono lncRNA interagenti con ERα nella modulazione dell'attività oncogenica di ERα in presenza o in assenza di stimoli estrogenici e nella resistenza alla terapia. I risultati ottenuti nei modelli sperimentali cellulari saranno tradotto in campioni umani per rilevare molecole di lncRNA che potrebbero essere potenziali fattori prognostici e biomarcatori di cancro/progressione. L'obiettivo finale sarà l'identificazione di un piccolo set di lncRNA adatti come bersagli molecolari per future applicazioni cliniche.

Breast cancer (BC) is one of the most frequently diagnosed malignancies in women, with a high mortality rate worldwide, due to or in the absence of estrogenic stimuli and in resistance to therapy. The results obtained in cell experimental models will be translated to human specimens to detect lncRNA molecules that might be potential prognostic factors and cancer/progression biomarkers. The final goal will be the identification of a small set of lncRNAs suitable as molecular targets for future clinical applications. molecular heterogeneity and the occurrence of therapy resistance phenomena causing disease recurrence. The estrogen receptor alpha (ERα) plays an important role in the clinical care of breast cancer patients, being the key factor in modulating estrogen signaling by its oncogenic effects, thus representing the main target of the endocrine therapy (ET) adopted in clinical practice. Indeed, the first line management of hormone receptor positive BC both in pre- or postmenopausal women is represented by the ET. This therapy is based on functional inhibition of ERα activity by several approaches, such as estrogen biosynthesis blocks or use of antiestrogen molecules, determining the activation of anti-proliferative and apoptotic mechanisms in BC. Aromatase inhibitors (AI) such as letrozole, by eradicating estrogens, suppress both genomic and non-genomic action of ER and create harsh conditions for cancer cells; SERMs compete with estrogens for the ERα binding site determining the block of its activities, while SERDs cause selective ERα degradation. Recently, a new role of ERα as RNA Binding Protein (RBP) has been defined, opening new clues over another class of ERα interacting partners and pointing to the receptor as a multifaceted gene expression modulator, at both transcriptional and post-transcriptional level, affecting BC progression and resistance to therapies. Among ERα-associated RNAs, lncRNAs have been also retrieved. These are a class of noncoding RNA molecules known to carry out a compartment–specific activity, mainly acting as oncogenic or tumor suppressive factors in several cancers, including BC, making them potential therapeutic targets. The proposed project aims at the investigation of the molecular mechanisms involving ERα-interacting lncRNAs in modulating ERα oncogenic activity in the presence or in the absence of estrogenic stimuli and in resistance to therapy. The results obtained in cell experimental models will be translated to human specimens to detect lncRNA molecules that might be potential prognostic factors and cancer/progression biomarkers. The final goal will be the identification of a small set of lncRNAs suitable as molecular targets for future clinical applications.