Preclinical development of a 3rd-generation interleukin-2 targeted to inflammatory sites

Tra i principali regolatori della risposta immunitaria, le cellule T regolatorie (Treg) rappresentano un prezioso bersaglio terapeutico per le malattie autoimmune e infiammatorie. La interleuchina 2 (IL-2) a bassa dose (IL-2D) e' in grado di stimolare e promuovere l'espensione delle Treg in vivo. L'utilizzo di IL-2D di prima generazione e' attualmente in fase di valutazione clinica. Piu' di recente sono state sviluppate IL-2 muteins di seconda generazione con milgiore attivita' ed emivita. Questo progetto si propone di sviluppare delle forme di IL-2 di terza generazione, in grado di raggiungere selettivamente i siti di infiammazione (IL-2IT), mediante l'utilizzo di anticorpi (Ab) specifici per epitopi di ossidazione (OSE) che sono riconosciuti quali biomarcatori e mediatori della risposta infiammatoria. Proteine di fusione IL-2-OSE-Ab dovrebbero essere in grado di sopprimere localmente l'infiammazione mediante un doppio meccanismo, da un lato la neutralizzazione degli OSE da parte dell'anticorpo, e dall'altro la stimolazione delle Treg. Gli obiettivi generali di questo progetto sono il disegno e l'ottimizzazione di IL-2IT testando combinazioni di diversi Ab anti-OSE con IL-2 e muteins, fino al completamento dello sviluppo preclinico in modelli murini e di primati. Il progetto validera' il potenziale terpaeutico di queste IL-2IT per le malettie cardiovascolari, come ad esempio aterosclerosi, vasculiti, infarto del miocardio e complicanze cardiovascolari del lupus eritematoso sistemico, sulla base dell'effetto benefico esercitato dall'infusione di Treg, IL-2 e Ab anti-OSE in modelli murini di queste patologie. Grazie alla partecipazione di esperti leader nell'uso clinico di IL-2 e Ab anti-OSE, modelli di malattie cardiovascolari e sperimentazioni cliniche con IL-2, la validazione del potenziale di IL-2IT aprira' nuove frontiere nel settore della immunoterapia a base di Treg per un ampio spettro di malattie che rappresentano la principale causa di morbidita' e mortalita' in tutto il mondo. Inoltre, il progetto validera' il concetto di indirizzare qualsiasi molecola tereputica selettivamente ai siti di infiammazione.

As major players in the regulation of immune responses, regulatory T cells (Tregs) are important therapeutic targets for autoimmune and inflammatory diseases. Interleukin-2 (IL-2) used at low doses (IL-2LD) stimulate and expand Tregs in vivo. While 1st-generation native IL-2LD are currently under extensive clinical evaluation, pharmaceutical companies are developing 2nd-generation IL-2 muteins with improved half-life and activity. We aim to develop 3rd-generation IL-2 specifically targeting inflammatory sites (IL-2IT) by using antibodies (Abs) against oxidation specific epitopes (OSE) that are both universal markers and mediators of inflammation. IL-2-OSE-Ab fusion proteins should allow dampening of local inflammation by a double-hit mechanism involving Ab neutralization of pro-inflammatory OSE and IL-2 stimulation of Tregs. Our general objectives are to design an optimized IL-2IT by testing combinations of different anti-OSE Ab with IL-2 and IL-2 muteins, and to complete its preclinical development in mice and macaques. We will validate the use of IL-2IT in cardiovascular diseases (CVD), i.e. atherosclerosis, vasculitis, myocardial infarction and SLE- associated CVD, as these conditions have been shown to be improved by Treg infusions, native IL-2 and OSE-Abs in mice. Carried by leading experts in the use IL-2, OSE-Abs, models of CVD, and clinical trials with native IL-2, the successful validation of an IL-2IT will open a new era for highly selective and effective immunotherapies based on Treg stimulation for diseases that represent a leading cause of death and morbidity. Furthermore, it will validate the broader concept of targeting any therapeutic molecule to inflammatory sites.