2023-1115 Exploring neuron-glia interaction in the pathophysiology of PCDH19-related epilepsy

Le mutazioni in PCDH19 (Xq22.1) causano un disturbo dello sviluppo neurologico grave e ancora non trattabile, chiamato Developmental and Epileptic Encephalopathy 9 (DEE9, OMIM#300088). DEE9 è caratterizzato da epilessia a grappolo, disturbo dello spettro autistico (ASD), disabilità intellettiva e diverse comorbilità psichiatriche. La gliosi è stata segnalata nei pazienti con DEE9 ed è stato postulato un ruolo dell'infiammazione in DEE9. PCDH19 codifica per la molecola di adesione cellulare protocaderina-19 (PCDH19), che è espressa nei neuroni e, secondo dati preliminari, anche nelle cellule gliali, in particolare negli astrociti. Nonostante ciò, e nonostante la rilevanza delle cellule gliali e dell'infiammazione nell'epilessia e nei disturbi dello sviluppo neurologico, fino a ora il ruolo di PCDH19 è stato studiato solo nelle cellule neuronali, mentre il suo ruolo negli astrociti è completamente sconosciuto. Pertanto, l'obiettivo di questo progetto è quello di indagare il ruolo di PCDH19 negli astrociti e il loro potenziale coinvolgimento nella fisiopatologia di DEE9. Per raggiungere il nostro obiettivo, sfrutteremo il modello murino knock out condizionale per Pcdh19 (Pcdh19 floxed mouse) in cui l'espressione di PCDH19 sarà soppressa negli astrociti. Il fenotipo degli astrociti e il loro impatto sulle cellule neuronali sarà caratterizzato da saggi molecolari, funzionali e comportamentali, al fine di approfondire la nostra comprensione dei meccanismi patogenetici di DEE9 e identificare nuovi potenziali bersagli per il trattamento di DEE9.

Mutations in PCDH19 (Xq22.1) cause a severe and still untreatable neurodevelopmental disorder, called Developmental and Epileptic Encephalopathy 9 (DEE9, OMIM#300088). DEE9 is characterized by epilepsy occurring in cluster, autism spectrum disorder (ASD), intellectual disability and different psychiatric comorbidities. Gliosis has been reported in DEE9 patients and a role of inflammation in DEE9 has been postulated. PCDH19 encodes for the cell adhesion molecule protocadherin-19 (PCDH19), which is expressed in neurons and, according to preliminary data, also in glia cells, especially in astrocytes. Despite this, and despite the relevance of glia cells and inflammation in epilepsy and neurodevelopmental disorders, until now PCDH19 role has been investigated only in neuronal cells, while its role in astrocytes is completely unknown. Therefore, the goal of this project is to investigate PCDH19 role in astrocytes and their potential involvement in DEE9 pathophysiology. To reach our goal, we will exploit the conditional knock out mouse model for Pcdh19 (Pcdh19 floxed mouse) in which PCDH19 expression will be prevented in astrocytes. The phenotype of astrocytes and their impact on neuronal cells will be deeply characterized by molecular, functional and behavioral assays, in order to deepen our understanding of DEE9 pathogenic mechanisms and identifying new potential targets for DEE9 treatment.