The CHAISE study: Clonal Hematopoiesis in AntIphospholipid SyndromE, an exploratory observational study

La ematopoiesi clonale di potenziale indeterminato (CHIP) è definita dall’espansione di cloni ematopoietici portatori di mutazioni somatiche ricorrenti, spesso loss-of-function, nei geni DNMT3A, TET2 e ASXL1, in assenza di altre anomalie ematologiche. Oltre a determinare un rischio aumentato di circa dieci volte per lo sviluppo di malattie ematologiche, come la sindrome mielodisplastica, studi recenti hanno evidenziato che i portatori di CHIP presentano un rischio maggiore di mortalità per qualsiasi causa e, sorprendentemente, di malattia coronarica. Un’indagine su 4726 pazienti con malattia coronarica e 3529 controlli ha mostrato che i soggetti con CHIP avevano un rischio di malattia coronarica quasi doppio rispetto ai non portatori, con un rischio addirittura quadruplicato di infarto miocardico precoce in coorti retrospettive. Le mutazioni in DNMT3A, TET2, ASXL1 e JAK2 sono state associate singolarmente a malattia coronarica e correlate a un aumento della calcificazione coronarica, indicativa di un maggior carico aterosclerotico. Gli eventi trombotici, sia arteriosi che venosi, derivano da una complessa interazione tra fattori di rischio e meccanismi protettivi, con un ruolo fondamentale della deregulation immunologica nell’insorgenza di trombosi venosa profonda ed embolia polmonare. La sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) è una patologia autoimmune caratterizzata da manifestazioni cliniche trombotiche e/o ostetriche associate alla presenza persistente di anticorpi antifosfolipidi. Sebbene la positività per questi anticorpi sia necessaria, la trombosi in APS sembra richiedere un ulteriore “secondo colpo” scatenante. Tra i meccanismi proposti figurano l’attivazione del sistema del complemento, il coinvolgimento di recettori cellulari e vie di segnalazione intracellulari. In questo contesto, CHIP potrebbe contribuire ad aumentare il rischio trombotico, soprattutto arterioso, nei pazienti con anticorpi antifosfolipidi, attraverso alterazioni nell’attività trascrizionale dei macrofagi, cellule chiave nelle risposte infiammatorie e abbondanti nelle placche aterosclerotiche. In questo studio multicentrico, osservazionale ed esplorativo, prevediamo di analizzare 200 pazienti con APS trombotica, caratterizzati da profili clinici differenti, per identificare la presenza di mutazioni CHIP e la loro associazione con eventi trombotici arteriosi o venosi. I risultati potrebbero offrire nuove chiavi di lettura sulla fisiopatologia non solo dell’APS, ma anche della trombosi arteriosa in generale, con potenziali importanti ricadute sulla popolazione generale.

Clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) is defined by the expansion of hematopoietic clones carrying recurrent somatic mutations (frequently loss-of function mutations) in DNMT3A, TET2, and ASXL1 genes in the absence of any other hematologic abnormalities. Beside showing a 10-times aug-mented risk of developing haematologic diseases (e.g.myelodysplastic syndrome), recently has been ob-served that individuals with CHIP are at increased risk for death fromany cause and, surprisingly, for coro-nary heartdisease. In fact, in a very recent study, the presence of CHIP was investigated using samples from fourcase–control studies that together enrolled 4726 participants with coronary heart diseaseand 3529 controls. In nested case–control analyses from two prospective cohorts, carriers of CHIP had arisk of coronary heart disease that was 1.9 times as great as in noncarriers. In two retrospective case–control co-horts for theevaluation of early-onset myocardial infarction, participants with CHIP had a risk ofmyocardial infarction that was 4.0 times as great as in noncarriers.Mutationsin DNMT3A, TET2, ASXL1, and JAK2 were each individually associated withcoronary heart disease. CHIP carriers with these mutations also had in-creased coronary-artery calcification, a marker of coronary atherosclerosis burden. Thrombotic events, both arterial and venous, are caused by a complex interplay between thrombotic risk factors and protecting agents. Further, the deregulation of immunological mechanisms plays an important role in the onset of venous thromboembolic events such as deep vein thrombosis and pulmonary embo-lism. Antiphospholipid syndrome (APS) is an autoimmune disease combining clinical manifestations, such as thrombotic eventsand/or obstetric morbidities, with laboratory markers, the latest corresponding to persistent positivity for anti-phospholipid antibodies.Although the presence of aPL is a necessary pre-condition, APSassociated clotting is seemingly triggered by an additional “second hit”. Several mechanisms have been proposedto explain the pathophysiology of APS: activation of the complement system, in-volvement of cell receptors and activation of intracellular signaling pathways. In this context,CHIP in pa-tients positive for aPL might play a role in increasing the individual risk of developing thrombosis, in partic-ular the arterial one, owing to altered transcriptionaloutput of macrophages which mediate many inflam-matory responses and prominentlypopulate atherosclerotic plaques. In this multicenter, observational, exploratory study, we aim to test 200 thrombotic APS patients with dif-ferent clinical profile, to identify potential CHIP mutations and their association with arterial or venous thrombosis . This study has the potential to bring new insight on the pathophysiology not only of APS but of all arterial thrombosis, with crucial