A systems pharmacology approach for innovative therapies in Rett syndrome

L'insorgenza dei sintomi clinici della sindrome di Rett (RTT) è correlata all'arresto della crescita cerebrale. La conseguente riduzione delle dimensioni del cervello, dovuta essenzialmente alla riduzione delle dimensioni dei neuroni, è nota come “atrofia neuronale”. Studi precedenti con la riespressione del gene MeCP2 in topi RTT hanno dimostrato che la malattia è reversibile e di recente abbiamo dimostrato che può essere parzialmente risolta da un trattamento farmacologico con mirtazapina. Tuttavia, nessun singolo farmaco testato finora è stato in grado di correggere tutti i sintomi della RTT. In particolare, farmaci diversi per struttura molecolare e bersaglio possono correggere la stessa disfunzione fisiologica, mentre i composti che esercitano i loro effetti attraverso interazioni con bersagli multipli hanno una maggiore efficacia nelle malattie sindromiche. L'ipotesi centrale di questo progetto è che i diversi farmaci in grado di promuovere il recupero dell'atrofia neuronale nella RTT possano agire attraverso reti biochimiche sinergiche. L'obiettivo finale è identificare un farmaco multifunzionale o una combinazione di farmaci per recuperare completamente il fenotipo della RTT. Di conseguenza, studieremo il meccanismo d'azione di 55 farmaci approvati dalla FDA che abbiamo precedentemente identificati, per delucidare il panorama completo della rete di segnali attivata durante il recupero dell'atrofia neuronale nella RTT utilizzando la bioinformatica, la trascrittomica, la genomica chimica, la reverse genetics e l'imaging ad alto contenuto. I farmaci che mostrano la massima efficacia in vitro saranno testati in modelli di RTT di topo femmina. Questo progetto fornirà una solida base per la progettazione razionale di strategie terapeutiche efficaci per la RTT e le malattie correlate, e l'uso di farmaci approvati dalla FDA garantirà una rapida traslazione in studi clinici.

The onset of Rett syndrome (RTT) clinical symptoms correlates with the arrest of brain growth. The resulting reduction in brain size, essentially due to reduced dimensions of the neurons, is known as “neuronal atrophy”. Previous studies by MeCP2-gene re-expression in RTT mice demonstrated that the disease is reversible and we recently showed that it can be partially rescued by a pharmacological treatment with mirtazapine. However, no single drug tested to date was able to correct all RTT symptoms. Notably, drugs that differ in their molecular structure and target may correct the same physiological dysfunction while compounds which exert their effects through interactions with multiple targets have higher efficacy in syndromic diseases. The central hypothesis of this project is that different drugs that are able to promote the recovery of neuronal atrophy in RTT, may act through synergic biochemical networks. The final objective is to identify a multifunctional drug or a combination of drugs to fully rescue the RTT phenotype. Accordingly, we will investigate the mechanism of action of 55 previously identified FDA-approved drugs to elucidate the complete landscape of the signaling network activated during recovery of neuronal atrophy in RTT using bioinformatics, transcriptomic, chemical genomics, reverse genetics and high-content imaging. Drugs showing the highest efficacy in vitro will be tested in female mouse RTT models. This project will provide a solid basis for the rational design of effective therapeutic strategies for RTT and related diseases, and the use of FDA-approved drugs will warrant rapid translation into clinical trials