Dissecting the role of the alternative splicing factor NOVA 2 in tumor angiogenesis

I vasi tumorali sono estremamente diversi da quelli dei tessuti sani, con importanti conseguenze negative sull-eeficacia delle terapie anti-angiogenetiche. Una migliore caratterizzazione fenotipica e funzionale della rete vascolare tumorale appare pertanto necessaria per implementare nuove terapie specifiche ed efficaci. Lo splicing alternativo (SA) ha un ruolo fondamentale nell'aumentare il potenziale codificante del genoma umano. In ambito tumorale, uno SA aberrante contribuisce alla progressione di malattia generando delle isoforme di proteine tumore-specifiche, in grado di promuovere la crescita, la disseminazione e la resistenza ai farmaci delle cellule tumorali. Tuttavia, poco si sa del ruolo dello SA nella regolazione dell'angiogenesi tumorale. Il nostro team di ricerca ha dimostrato che il fattore di splicing Nova2 è un importante regolatore dell'angiogenesi, fondamentale per il normale sviluppo della rete vascolare. Risultati recenti indicano che Nova2 è iper-espresso nelle cellule endoteliali dei vasi di vari tipi di tumore, dove modula lo splicing di multiple proteine coinvolte nell'angiogenesi. Lo scopo di questo progetto è quello di caratterizzare il ruolo di Nova2 nell'angiogenesi tumorale, attraverso: 1) la valutazione della crescita tumorale in modelli murini con delezione specifica di Nova2 nell'endotelio 2) l'identificazione di marcatori dei vasi tumorali regolati da Nova2 (Nova2-TVMs) 3) l'analisi della funzione dei Nova2-TVMs

Comparing to normal tissues, tumor vessels are aberrant at the phenotypic and functional levels, compromising the efficacy and the safety of current anti-angiogenic strategies. Thus, a better understanding of tumor vasculature molecular features is essential to develop effective cancer vessel-specific anti-angiogenic approaches. Alternative Splicing (AS) has a major role to expand the coding potential of the human genome. Notably, aberrant AS regulation contributes to cancer progression by generating cancer-specific AS isoforms involved in tumor establishment, progression and resistance to therapeutic treatments. Paradoxically, despite the importance of AS in cancer progression, our knowledge regarding its role in tumor angiogenesis is still lacking limiting the possibility to identify more specific targets for anticancer treatments. For the first time, we found that the AS factor Nova2 is an important post-transcriptional regulator of angiogenesis and is required for correct vascular development. Our recent results show that Nova2 is overexpressed in tumor endothelial cells of different cancers and we characterized the vascular role of a number of novel Nova2 AS targets. Our main goal is to characterize the impact of Nova2-dependent AS regulation in tumor angiogenesis. Our specific aims are: 1) To study the role of Nova2 during tumor angiogenesis and cancer growth; 2) To identify Nova2-regulated tumor vascular markers (Nova2-TVMs); 3) To dissect the function(s) of Nova2-TVMs.