Role of TRIM32, the Limb Girdle Muscular Dystrophy type R8 gene, in neuro-muscular differentiation and homeostasis

La forma recessiva della distrofia muscolare dei cingoli tipo 8 (LGMDR8) è causata da mutazioni nel gene TRIM32 che codifica una ubiquitina ligasi E3 appartenente alla famiglia Tripartite Motif (TRIM). TRIM32 controlla la stabilità di diverse proteine ​​strutturali muscolari, come l'actina e la desmina. La disregolazione del turnover delle proteine ​​sarcomeriche mediato da TRIM32 è stata proposta come potenziale meccanismo patogeno in LGMDR8 all'interno di un processo di atrofia muscolare. Tuttavia, dati aggiuntivi indicano che TRIM32 svolge anche un ruolo nel mantenimento e nella differenziazione delle cellule satelliti muscolari, indicando un difetto di rigenerazione muscolare alla base di LGMDR8. Le caratteristiche neurologiche presentate dai pazienti LGMDR8, insieme alla caratterizzazione fenotipica dei modelli murini LGMDR8, indicano difetti sia nei muscoli che nei motoneuroni, sebbene il contributo di TRIM32 nei processi neurogenici e miogenici e nei meccanismi patofisiologici che portano dalle mutazioni al fenotipo LGMD debbano ancora essere completamente chiariti. Inoltre, oltre al suo ruolo nella differenziazione delle cellule staminali muscolari e neurali, è stato dimostrato che TRIM32 è coinvolto in altri processi fisiologici (immunità, elaborazione dei miRNA) e patologici (cancro, infezione da HIV), come indicato dal gran numero di substrati identificati fino ad oggi. Questo ruolo pleiotropico rappresenta attualmente un ostacolo alla progettazione di approcci terapeutici specifici mirati a questa molecola. Con il progetto proposto miriamo a chiarire due questioni incerte relative al ruolo fisiologico di TRIM32 e alla funzione patogenetica di LGMDR8: i) l'entità del coinvolgimento muscolare rispetto a quello neurologico e ii) il coinvolgimento dell'attività dell'ubiquitina E3 ligasi di TRIM32 rispetto al suo ruolo di RNA-regolatore recentemente scoperto.

The recessive form of Limb Girdle Muscular Dystrophy type 8 (LGMDR8) is caused by mutations in the TRIM32 gene encoding an E3 ubiquitin ligase belonging to the Tripartite Motif (TRIM) family. TRIM32 controls the stability of several muscular structural proteins, such as actin and desmin. Dysregulation of TRIM32-mediated turnover of sarcomeric proteins was proposed as potential pathogenic mechanism in LGMDR8 within a muscular atrophy process. However, additional data indicate that TRIM32 plays also a role in maintenance and differentiation of muscle satellite cells pointing toward a muscle regeneration defect underpinning LGMDR8. Neurological features presented by LGMDR8 patients, together with the phenotypic characterization of LGMDR8 mouse models, indicate defects in both muscles and motor neurons, although the contribution of TRIM32 in neurogenic and myogenic processes and the pathophysiological mechanisms leading from mutations to the LGMD phenotype remain to be fully elucidated. Moreover, in addition to its role in muscular and neural stem cell differentiation, TRIM32 was shown to be involved in other physiological (immunity, miRNA processing) and pathological (cancer, HIV infection) processes as indicated by the large number of substrates identified to date. This pleiotropic role is currently representing an obstacle to the design of specific therapeutic approaches targeting this molecule. With the proposed project we aim at clarifying two uncertain issues related to TRIM32 physiological role and LGMDR8 pathogenetic function: i) the extent of muscular versus neurological involvement and ii) the involvement of TRIM32 ubiquitin E3 ligase activity versus its recently discovered RNA-regulatory role.