MID1-defined membraneless organelles at the basis of Opitz G/BBB intellectual disabilities

Il gene MID1 è mutato nella forma legata all'X della sindrome di Opitz G/BBB (XLOS), una forma di disabilità intellettiva caratterizzata da anomalie della linea mediana dello sviluppo. Sono stati segnalati diversi risultati dall'identificazione di MID1 come gene responsabile di XLOS, tuttavia, i meccanismi patogenetici alla base della malattia sono ancora sconosciuti. MID1, noto anche come TRIM18, appartiene alla grande famiglia Tripartite Motif (TRIM) di ligasi Ubiquitina E3 contenenti RING responsabili del riconoscimento di substrati specifici, determinando così l'ubiquitinazione e il destino del bersaglio. Prove crescenti suggeriscono che MID1, come altri membri della famiglia TRIM, oltre all'attività della ligasi E3 sono coinvolti anche nella regolazione dell'RNA. Inoltre, recenti indicazioni suggeriscono che le modifiche post-traduzionali delle proteine ​​possono modulare l'assemblaggio e lo stato materiale di condensati separati in fase liquido-liquido che possono compartimentare temporalmente e spazialmente funzioni cellulari specifiche. La nostra ipotesi è che MID1 sia implicato nella compartimentazione subcellulare locale senza membrana e che questi rappresentino hub per la rapida regolazione dei controlli post-trascrizionali e post-traduzionali. Affronteremo questo obiettivo attraverso esperimenti su neuroni e cellule mesenchimali con espressione perturbata di MID1. Con il completamento degli esperimenti proposti ci aspettiamo di definire il ruolo di MID1 nella compartimentazione cellulare dinamica e nella regolazione delle proteine ​​periferiche neuronali. Questi risultati consentiranno di comprendere alcuni dei meccanismi patogenetici alla base dei difetti neurologici nella sindrome di Opitz G/BBB.

The MID1 gene is mutated in the X-linked form of Opitz G/BBB Syndrome (XLOS), a form of intellectual disability characterised by developmental midline abnormalities. Several findings have been reported since the identification of MID1 as the gene responsible for XLOS, however, the pathogenetic mechanisms underlying the disease are still unknown. MID1, also known as TRIM18, belongs to the large Tripartite Motif (TRIM) family of RING-containing Ubiquitin E3 ligases responsible for specific substrate recognition, thus determining target ubiquitination and fate. Growing evidence suggests that MID1, like other TRIM family members, in addition of the E3 ligase activity are also involved in RNA regulation. In addition, recent indications suggest that protein post-translational modifications may modulate the assembly and the material state of liquid-liquid phase separated condensates that can temporally and spatially compartmentalise specific cellular functions. Our hypothesis is that MID1 is implicated in local membraneless subcellular compartmentalisation and that these represent hubs for the prompt regulation of post-transcriptional as well as post-translational controls. We will address this objective through experiments in neurons and mesenchymal cells with perturbed expression of MID1. With the accomplishment of the experiments proposed we expect to define the role of MID1 in dynamic cellular compartmentalization and in neuronal peripheral protein regulation. These findings will allow understanding some of the pathogenetic mechanisms underlying the neurological defects in Opitz G/BBB syndrome