Prot. P202288PXS - Nucleo-secretome shortcuts to approach Triple Negative Breast Cancer prognostic markers: Cellular and extracellular vesicles RNA signatures regulated by the chromatin architectural factor HMGA1

Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) è un sottotipo eterogeneo di tumore. I pazienti con TNBC hanno un esito relativamente peggiore rispetto a quelli affetti da altri sottotipi di BC, a causa del comportamento tumorale tipicamente aggressivo e dell'assenza di bersagli riconosciuti per terapie specifiche. Nell'ultimo decennio sono stati compiuti notevoli sforzi per comprendere meglio le caratteristiche biologiche del TNBC cercando di definire diversi sottotipi al fine di aiutare i clinici a fornire una prognosi migliore e a proporre approcci terapeutici basati sulle peculiarità molecolari. In questo progetto sfrutteremo il fattore di trascrizione architetturale HMGA1, un regolatore principale nei processi chiave correlati al TNBC, in grado di modulare la struttura e la funzione della cromatina, riprogrammando il programma di espressione genica nelle cellule tumorali che porta a EMT e staminalità, migrazione e invasione cellulare, ancoraggio crescita indipendente, formazione di metastasi in vivo e chemioresistenza. Integreremo analisi bioinformatiche su dataset di espressione genica TNBC con dati RNA-Seq ottenuti da modelli cellulari TNBC silenziati per l'espressione di HMGA1 al fine di scoprire fattori e pathways coinvolti nell'insorgenza e progressione di TNBC che saranno validati in modelli cellulari e in pazienti da utilizzare come biomarcatori e/o fattori prognostici. Gli stessi modelli cellulari saranno sfruttati per caratterizzare il contenuto di miRNA HMGA1-dipendente delle vescicole extracellulari (EV) derivate da cellule tumorali che saranno valutate nei campioni di sangue dei pazienti come possibile biomarcatore e fattore prognostico. Questo progetto mira a chiarire nuove vie e fattori extracellulari coinvolti nel TNBC sfruttando le alterazioni indotte dalla modulazione dell'espressione di HMGA1, un fattore critico nel BC. L'obiettivo finale è scoprire biomarcatori, fattori prognostici e bersagli molecolari per colmare il vuoto delle richieste cliniche ancora parzialmente insoddisfatte.

Triple-negative breast cancer (TNBC) is a heterogeneous subtype of tumor. Patients with TNBC have a relatively poorer outcome compared to those affected by other BC subtypes, because of the typically aggressive cancer behavior and the absence of recognized targets for specific therapies. In the last decade considerable efforts have been made to better understand the biological characteristics of TNBC trying to define different subtypes in order to help clinicians in providing better prognosis and in proposing therapeutic approaches based on molecular peculiarities. In this project we will exploit the architectural transcription factor HMGA1, a master regulator in TNBC-related key processes, able to modulate chromatin structure and function, reprogramming the gene expression program in cancer cells leading to EMT and stemness, cell migration and invasion, anchorage independent growth, metastasis formation in vivo, and chemoresistance. We will integrate bioinformatics analyses on TNBC gene expression dataset with RNA-Seq data obtained from TNBC cellular models silenced for the expression of HMGA1 in order to find out relevant factors and pathways involved in TNBC onset and progression that will be validated in cellular models and in patients to be used as biomarkers and/or prognostic factors. The same cellular models will be exploited to characterized the HMGA1-dependent miRNA content of cancer cell-derived extracelluar vescicles (EVs) that will be evaluated in blood patients samples as a possible biomarker and prognostic factor. This project is aimed at clarifying new pathways and extracellular factors involved in TNBC by exploiting the alterations induced by the modulation of the expression of HMGA1, a critical factor in BC. The final goal is to discover biomarkers, prognostic factors, and molecular targets to fill the gap of the yet partially unfulfilled clinical demands.