Deciphering the role of glycogenome in familial forms of Undifferentiated Connective Tissue Disease by combined genome and miRNome analysis

Questo studio si propone di esplorare il contributo del glicogenoma, ovvero la parte del genoma che codifica per i geni coinvolti nella glicosilazione (glicogeni), nelle malattie del tessuto connettivo indifferenziate (UCTD). L’UCTD è una malattia autoimmune complessa che colpisce prevalentemente giovani donne, caratterizzata da segni clinici e auto-anticorpi positivi evocativi di una malattia autoimmune, senza però poter essere classificata in una specifica malattia del connettivo. La letteratura riporta che fino al 30% dei pazienti con UCTD può evolvere, entro pochi anni dalla diagnosi, in una malattia autoimmune sistemica definita (SAD), come il lupus eritematoso sistemico, la sclerosi sistemica, l’artrite reumatoide, la malattia mista del tessuto connettivo o la sindrome di Sjögren. Queste patologie possono coinvolgere molti organi e sistemi e sono caratterizzate da alterazioni glicaniche, soprattutto nella glicosilazione differenziale degli auto-anticorpi, fenomeno spesso presente prima della comparsa dei sintomi clinici. In alcune SAD l’identificazione di tali auto-anticorpi rientra nei criteri di classificazione, mentre in altri casi la ricerca sta emergendo dimostrando l’importanza della glicosilazione nella patogenesi delle malattie autoimmuni. Recentemente, sono stati identificati diversi geni codificanti glicosiltransferasi nel genoma umano, le cui mutazioni causano rare malattie monogeniche congenite da difetto di glicosilazione (CDG). Tuttavia, la maggior parte di questi geni rimane poco studiata. Considerando che i microRNA (miRNA) sono importanti regolatori del glicoma agendo sull’espressione dei glicogeni, l’analisi congiunta del genoma e del miRNome può svelare le complesse interazioni tra glicogeni e miRNA e caratterizzare il ruolo funzionale dei glicogeni. Queste analisi saranno condotte su una coorte retrospettiva di casi familiari con chiara trasmissione verticale della malattia (genitore e figlio affetti), composta da pazienti con UCTD “pure” (che non evolvono in SAD entro 5 anni di follow-up) e da pazienti con UCTD evoluti in SAD. Lo studio potrebbe evidenziare nuovi glicogeni di potenziale impatto terapeutico non solo per UCTD/SAD ma anche per altre patologie causate da difetti di glicosilazione.

This study investigates the role of the glycogenome—the subset of genes involved in glycosylation—in undifferentiated connective tissue diseases (UCTD). UCTD is a complex autoimmune condition, predominantly affecting young women, characterized by clinical signs and positive autoantibodies without meeting criteria for a specific systemic autoimmune disease (SAD). Up to 30% of UCTD patients progress to defined SADs such as systemic lupus erythematosus, systemic sclerosis, rheumatoid arthritis, or Sjögren syndrome, which are known to exhibit glycan alterations, especially in autoantibody glycosylation patterns preceding clinical onset. While mutations in glycosyltransferase genes cause rare congenital disorders of glycosylation, many glycogenes remain underexplored. Given that microRNAs (miRNAs) regulate glycogene expression, combined genome and miRNome analyses may reveal key glycogene-miRNA interactions underpinning UCTD pathogenesis. This approach will be applied to a retrospective cohort of familial UCTD cases with vertical disease transmission, including both stable UCTD and those evolving into SAD. The study aims to identify novel glycogenes with potential therapeutic relevance for UCTD, SAD, and other glycosylation-related disorders.