Repurposing mirtazapine in Rett syndrome: a multicentric randomized, placebo-controlled Phase II study

Contesto: la sindrome di Rett (RTT; OMIM 312750) è una rara e grave malattia dello sviluppo neurologico legata all'X, causata principalmente da mutazioni nel gene MECP2. Con un'incidenza di 1/10.000 femmine nate, la RTT è la seconda causa di disabilità intellettiva su base genetica nelle ragazze. Il fenotipo principale include la decelerazione della crescita della testa, la regressione del linguaggio acquisito e delle abilità manuali, con stereotipie tipiche della mano, epilessia e disturbi del movimento. La RTT è una condizione cronica e altamente invalidante ed è attualmente senza cura. Ipotesi e risultati preliminari: La riduzione dei livelli di monoamine osservata nella RTT ha suggerito la possibilità di utilizzare trattamenti antidepressivi. Siamo stati i primi a testare la mirtazapina RTT (MTZ), un antidepressivo tetraciclico serotoninergico e noradrenergico specifico (NaSSA) con un profilo di sicurezza favorevole. In giovani topi maschi privi di MeCP2, MTZ ha indotto deficit del ritmo cardiaco e respiratorio notevolmente migliorati, ha ripristinato la trasmissione glutamatergica e GABAergica e ha completamente compensato la microcefalia. Nei pazienti adulti con RTT, MTZ ha migliorato il sonno, l'umore, le stereotipie delle mani, le interazioni sociali e l'aggressività, e nei topi femmine eterozigoti MeCP2 ha abbassato l'ipersensibilità sensoriale e migliorato le capacità motorie. Pertanto, ipotizziamo che MTZ potrebbe anche essere utile nei bambini RTT. Obiettivi: proponiamo uno studio multicentrico cross-over randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare sicurezza, tollerabilità ed efficacia di MTZ nel trattamento dell'umore, della qualità del sonno, dei sintomi motori in particolare del controllo della mano, nei bambini con sindrome di Rett e adulti. Altri esiti come la funzione autonomica, il comportamento, il carico del caregiver e la gravità clinica complessiva saranno esaminati insieme alla neuroplasticità e ai biomarcatori del metabolismo. Disegno: Un totale di 66 pazienti RTT di sesso femminile, di età compresa tra 3-40 anni, sarà arruolato e stratificato in tre coorti di età di 3-10 anni, 11-17 anni e 18-40 anni (22 pazienti ciascuna). Saranno somministrate dosi scalari di farmaco, fino a 0,5 mg/kg/die per 6 mesi, e lo stesso tempo sarà per il placebo. Verranno utilizzate diverse scale, precedentemente validate in RTT, come: Clinical Global Impression of Change (CGI-C), Parenting Stress Index (PSI-SF), Rett Syndrome Clinical Severity Scale (RCSS), Mood and Ansia scale, Anxiety, Depression, Mood Scale (ADAMS) in particolare la sua sottoscale di Evitamento Sociale, Scala dei disturbi del sonno per bambini (SDSC). L'actigrafia innovativa non invasiva sarà eseguita a casa da sensori indossabili per misurare più parametri vitali. Verranno eseguite la Motor Behavioral Assessment Scale (MBAS) e l'Electro-Myo-Graphy (EMG) per quantificare la frequenza delle stereotipie e del tremore della mano. Verranno misurati biomarcatori del metabolismo quali colesterolo, prolattina, ACTH e cortisolo, ei marcatori di plasticità BDNF, GDNF e PDGF. Il farmaco sarà considerato utile se il trattamento può portare a cambiamenti rispetto ai valori pre-trattamento in almeno uno dei seguenti endpoint: Risultati primari attesi 1. Diminuzione della scala Motor-Behavior MBA di almeno il 12,5% del punteggio pre-trattamento, ovvero 8,5 punti su un punteggio massimo = 68. 2. Diminuzione di ADAMS di almeno il 12,5% del punteggio pre-trattamento, ovvero 10,5 punti su un punteggio massimo = 84. 3. Diminuzione della scala SDSC del sonno di almeno il 50% del punteggio pre-trattamento (punteggio massimo=125). Miglioramento del 20% dei parametri della qualità del sonno misurati mediante una T-shirt smart dotata di sensori wireless. Risultati secondari attesi 4. Scala di funzionalità della mano aumentata di almeno 2 punti (scala punteggi: da 1 a 8). Valori di Elettro-Miografia (EMG) migliorati del 20%. Altri risultati attesi 5. Diminuzione della scala clinica CGI-C di almeno 1 punto [punteggi scala: da 1 (molto migliorata) a 7 (molto peggiorata) con un punteggio di 4 che indica nessun cambiamento]. 6. Diminuzione della scala clinica RCSS relativa alla gravità della malattia da RTT, di almeno il 3% del punteggio pre-trattamento, ovvero 2 punti su un punteggio massimo = 58. 7. Riduzione del numero di apnee-ipoapnee di almeno 5 eventi/ora misurate mediante una T-shirt smart dotata di sensori wireless. 8. Diminuzione dell'onere del caregiver di almeno 20% di riduzione dell'indice di stress genitoriale pre-trattamento (Parenting Stress Index = PSI-SF). 9. Aumento di almeno il 20% dei livelli sierici dei biomarcatori di neuroplasticità e normalizzazione dei marcatori del metabolismo.

Background: Rett Syndrome (RTT; OMIM 312750) is a rare, severe X-linked neurodevelopmental disorder, mainly caused by mutations in the MECP2 gene. With an incidence of 1/10,000 born females, RTT is the second leading cause of intellectual disability of genetic basis in girls. The core phenotype includes head growth deceleration, regression of acquired language and hand skills, with typical hand stereotypies, epilepsy and movement disorders. RTT is a chronic and a highly disabling condition with no cure. Hypothesis and preliminary results: The reduced in monoamine levels observed in RTT, suggested the possibility to use antidepressant treatments. We were the first to test in RTT mirtazapine (MTZ), a noradrenergic and specific serotonergic tetracyclic antidepressant (NaSSA) with a favorable safety profile. In young MeCP2-null male mice, MTZ induced markedly improved heart and breathing rhythm deficits, rescued glutamatergic and GABAergic transmission and fully recovered microcephaly. In adult RTT patients, MTZ improved sleep, mood, hand stereotypies, social interactions and aggressiveness, and in MeCP2-heterozygous female mice it lowered sensory hypersensitivity and improved motor skills. Thus, we hypothesize that MTZ could also be beneficial in RTT children. Aims: we propose a randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over multicentric study to evaluate safety, tolerability and efficacy of MTZ in the treatment of mood, sleep quality, motor symptoms in particular hand control, in Rett syndrome children and adults. Other outcomes such as autonomic function, behavioral, caregiver burden and overall clinical severity will be examined along with neuroplasticity and metabolism biomarkers. Design: A total of 66 RTT female patients, aged 3-40 years will be enrolled and stratified in three age cohorts of 3-10y, 11-17y, and 18-40y (22 patients each). Drug scalar doses, up to 0.5 mg/kg/day will be administered for 6 months, and same time will be for placebo. Several scales, previously validated in RTT, will be used, such as: Clinical Global Impression of Change (CGI-C), Parenting Stress Index (PSI-SF), Rett Syndrome Clinical Severity Scale (RCSS), Mood and anxiety parent-rated scale, Anxiety, Depression, Mood Scale (ADAMS) in particular its Social Avoidance subscale, Sleep disturbances scale for children (SDSC). Innovative non-invasive actigraphy will be done at home by wearable sensors to measure multiple vital parameters. Motor Behavioral Assessment Scale (MBAS) and Electro-Myo-Graphy (EMG) to quantify frequency of hand stereotypies and tremor, will be performed. Metabolism biomarkers such as cholesterol, prolactin, ACTH and cortisol, and the plasticity markers BDNF, GDNF and PDGF will be measured. The drug will be considered beneficial if treatment could lead to changes with respect to the pre-treatment values in at least one of the following endpoints: Primary outcomes 1. Decreased Motor-Behavior MBA scale (max score=68) by at least 12.5%, i.e. 8.5 points. 2. Actigraphy improved by at least 12.5%. 3. Decreased ADAMS (max score=84) by at least 12.5%, i.e. 10.5 points. 4. Decreased Sleep SDSC scale (max score=125) by at least 50%. Sleep quality measured with wearable sensors improved by at least 30%. Secondary outcomes 5. Increased Purposeful hand function scale (range 1 to 8) by at least 2 points. Electro-Myo-Graphy (EMG) values improved by 20%. Other outcomes 6. Decreased Clinical CGI-C scale [ranging from 1 (very much improved) to 7 (very much worse), with a score of 4 indicating no change] of at least 1 point. 7. Decreased RCSS scale (max score= 58), relating to RTT illness severity, by at least 3%, i.e. 2 points. 8. Reduction in the number of apnoeas-hypoapnoeas by at least 5 events/hour . 9. Decreased caregiver burden by at least 20% reduction of the pre-treatment Parenting Stress Index (PSI-SF). Increase by at least 20% of serum levels of neuroplasticity biomarkers and normalization of metabolism markers.