Revealing the contribution of nuclear mechanics in non-alcoholic fatty liver disease progression

Dati preliminari generati nel nostro laboratorio dimostrano che la steatoepatite non alcolica (NASH) è associata ad una marcata distorsione dei nuclei degli epatociti sia in topo che in uomo. Tale distorsione è causata da uno stress meccanico generato dal vacuolo lipidico caratteristico degli epatociti con steatosi e potrebbe essere esacerbato nel contesto di mutazioni a carico di regolatori epigenetici in grado di controllare la “durezza” del nucleo. Il ruolo dello stress meccanico cronico nella progressione della NASH è al momento sconosciuto. Allo scopo di studiare questo fenomeno in sistemi complessi in vitro, il nostro laboratorio ha recentemente generato un modello di steatosi macrovescicolare, utilizzando organoidi epatici, in grado di ricapitolare la sia presenza di un vacuolo lipidico intracellulare che la distorsione nucleare ad esso associata. Questo modello ci permetterà di studiare il ruolo della meccanica nucleare aberrante nella progressione della malattia. In particolare, il nostro progetto è focalizzato nel dissezionare le alterazioni epigenetiche causate dalla deformazione nucleare che possono essere alla base dei meccanismi di infiammazione epatica.

Preliminary data generated in our laboratory demonstrate that non-alcoholic steatohepatitis (NASH) is associated with marked distortion of hepatocyte nuclei in both mice and humans. This distortion is caused by a mechanical stress generated by intracellular lipid vacuoles, a feature of hepatocytes with steatosis. This phenotype could be exacerbated in the context of mutations in epigenetic regulators capable of controlling the "stiffness" of the nucleus. The role of chronic mechanical stress in the progression of NASH is currently unknown. In order to study this phenomenon in complex systems in vitro, our laboratory has recently generated a model of macro-vesicular steatosis, using hepatic organoids, able to recapitulate both the presence of an intracellular lipid vacuole and the nuclear distortion associated with it. This model will allow us to study the role of aberrant nuclear mechanics in disease progression. In particular, our project is focused on dissecting the epigenetic alterations caused by nuclear deformation that may be at the basis of the mechanisms of hepatic inflammation.