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03-DPACS: an open source solution for critical PACS systems integratedin the 03 Consortium project.

(Università degli studi di Trieste, 2008-03-18)

Beltrame, Marco

ABSTRACT The student started his work towards the PhD. in 2005, joining the Bioengineering and ICT group of the University of Trieste, whose core research was in the e-health area. The personal research project conducted by the PhD student was inserted in the O3 Consortium research project, which had the aim to propose a complete solution for the adoption of open technology in the healthcare environment. The solution should become a whole new model for e-health application and include new products integrated with a development, support and business model. The PhD student contributed to the project in thinking and designing all the aspects of the complete solution presented in this thesis, in the development and business models, as well as in developing the products and in writing and publishing the results of the steps of this work. He personally contributed proposing the original idea of the support model and designing and implementing a product to test the proposed model. The student had an intermediate step in his personal project: he built a state of the art server for the management of DICOM data and of imaging objects (PACS – Picture and Archiving Communication System), with the aim to ease the adoption of e-health technology and to develop a product on which the model would have been tested. The research was conducted in the following way: first, based on the analysis of real world needs, literature and past experience, the definition of the O3 Consortium project software design guidelines (called “requirements” in the thesis) was performed. Then the product was designed and a new release of the PACS system was developed, implementing original solutions to best achieve all those “requirements”. The technological choices and the original aspects against the state of the art have been discussed and underlined throughout the entire thesis, such as the compliance to all the requirements and the choices for portability, project organization, standard implementation and performance. The idea of O3-DPACS being an integrated project, system plus support model has been also presented and discussed in the thesis.. It should be remarked again that the O3 Consortium means not only software development but also new procedures in both technology and service delivering. Moreover, the PhD student performed the validation of the software and the model, which needed to verify the assumption and to obtain the first results in the O3 Consortium research on e-health adoption. Should be noted the originality of the O3 Consortium project proposal of a whole complete application model to the healthcare real world based on open source software. No other solution for open source software application makes a complete proposal for all the topics of development, design, software architecture, support and business opportunity. Thus, a real research interest exists in testing and validating the model. ABSTRACT Il dottorato comincia il suo corso di studi nel 2005, unendosi al gruppo di Bioengineering and ICT dell’Università di Trieste. Il principale filone di ricerca del gruppo è nell’area dell’e-health. Il progetto di ricerca condotto personalmente dal dottorando s’inserisce nel progetto O3-Consortium, che ha come obiettivo la realizzazione di una soluzione completa per l’adozione e la diffusione dell’e-health in sanità. Tale soluzione ha l’ambizione di diventare un nuovo modello di riferimento per l’utilizzo di tecnologie aperte in sanità, e per l’adozione di nuove tecnologie software in generale, includendo un insieme di prodotti all’avanguardia con nuovi modelli di sviluppo, produzione e assistenza. Il dottorando ha contribuito al lavoro di gruppo che ha portato all’ideazione e definizione di tutti gli aspetti della soluzione completa, contribuendo ai modelli di sviluppo, economici, alla realizzazione dei prodotti e alla scrittura del progetto stesso. Personalmente, ha contribuito proponendo l’idea originale del modello di assistenza, e progettando e sviluppando le parti più importanti del software scelto per la sperimentazione dei modelli. Il dottorando, come step intermedio, si è posto l’obiettivo di progettare un server all’avanguardia per l’archiviazione di dati e immagini cliniche (PACS), con lo scopo di testare e validare le idee e i principi definiti durante la creazione dei modelli. La ricerca è stata condotta in due passi. Inizialmente, sono state definite delle linee guida per la progettazione del software, chiamate “requirements” o requisiti, sia attraverso l’analisi dei bisogni reali che l’analisi della letteratura e dell’esperienza più che decennale del gruppo. Il secondo passo è stato concretizzare nel prodotto PACS la massima aderenza ai requisiti, progettando e realizzando l’archivio. Le scelte tecnologiche, i motivi e gli aspetti originali rispetto allo stato dell’arte, quali i metodi e il livello di soddisfacimento dei requisiti, le soluzioni per la portabilità del software, l’organizzazione del progetto software e le scelte in fatto di standard e performance, verranno discussi ed evidenziati sottodiversi aspetti nella tesi. Analogamente, verrà spiegato ed evidenziato il concetto che definisce O3-DPACS come progetto integrato, ove il prodotto è inscindibile da una politica adeguata di supporto. Occorre, infatti, rilevare che il progetto O3 Consortium non significa meramente produrre software, anche se con caratteristiche originali, quanto associarvi nuove procedure nella fornitura, gestione, manutenzione e supporto delle tecnologie software. Infine, il dottorando ha condotto a conclusione la sperimentazione e validazione del modello O3 applicato al proprio sistema PACS, ottenendo i primi risultati positivi nella ricerca delle migliori soluzioni per l’adozione dell’e-health all’interno del progetto O3 Consortium. A conclusione, va osservato che la peculiarità propria di O3 Consortium di voler proporre una soluzione completa per l’applicazione delle tecnologie aperte in sanità non ha analoghi, poiché alcuna altra proposta copre allo stesso tempo tutti gli aspetti quali lo sviluppo, l’assistenza, la ricerca, la fornitura del servizio. Ne consegue che esiste un reale interesse di ricerca nello sperimentare il modello O3.

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3D laser scanner based on surface silicon micromachining techniques for shape and size reconstruction of the human ear canal

(Università degli studi di Trieste, 2007-03-09)

Prasciolu, Mauro

As technology advances, hearing aids can be packaged into increasingly smaller housings. Devices that fit entirely within the deeper portion of the external auditory canal have been developed, called completely-in-the-canal (CIC). These aids are custom moulded and have high cosmetic appeal because they are virtually undetectable. They also have several acoustic advantages: reduced occlusion effect, reduced gain requirements, and preservation of the natural acoustic properties of the pinna and external ear. However, CIC hearing aids require proper fitting of the hearing aid shell to the subject ear canal to achieve satisfactory wearing comfort, reduction in acoustic feedback, and unwanted changes in the electro-acoustic characteristics of the aid. To date, the hearing aid shell manufacturing process is fully manual: the shell is fabricated as a replica of the impression of the subject ear canal. Conventional impression acquisition method is very invasive and imprecise, moreover the typical post-impression processes made on the ear impression leaves room for error and may not accurately represent the structural anatomy of patient’s ear canal. There are some laser approaches able to perform a 3D laser scanning of the original ear impression but, the entire shell-making process is completely dependent on the ear impression and often is the sole cause of poor fitting shell. Therefore, direct ear canal scanning is the only way to perform accurate and repeatable measurements without the use of physical ear impression. The conventional optical elements are not able to enter in the inner part of the ear and perform a scanning of the cavity. This work is devoted to the direct scanning of human external auditory canal by using electromagnetically actuated torsion micromirror fabricated by micromachining technique as scanner. This is the first ever demonstration of actual scanning of human external auditory canal by a single integral Micro-Electro-Mechanical System (MEMS). A novel prototype 3D scanning system is developed together with surface reconstruction algorithm to obtain an explicit 3D reconstruction of actual human auditory canal. The system is based on acquisition of optical range data by conoscopic holographic laser interferometer using electromagnetically actuated scanning MEMS micromirror. An innovative fabrication process based on poly(methylmethacrylate) (PMMA) sacrificial layer for fabrication of free standing micromirror is used. Micromirror actuation is achieved by using magnetic field generated with an electromagnetic coil stick. Micromirror and electromagnet coil assembly composes the opto-mechanical scanning probe used for entering in ear auditory canal. Based on actual scan map, a 3D reconstructed digital model of the ear canal was built using a surface point distribution approach. The proposed system allows noninvasive 3D imaging of ear canal with spatial resolution in the 10 μm range. Fabrication of actual shell from in-vivo ear canal scanning is also accomplished. The actual human ear canal measurement techniques presented provide a characterization of the ear canal shape, which help in the design and refining of hearing aids fabrication approaches to patient personalized based.

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A Bader’s topological approach for the characterization of pressure induced phase transitions

(Università degli studi di Trieste, 2012-03-12)

Parisi, Filippo

In questo lavoro è stata messa a punto una metodologia basata sull’analisi topologica della densità elettronica secondo la teoria di Bader che ha permesso di indagare la stabilità di fasi mineralogiche in condizioni di alta pressione. In una prima fase è stata caratterizzata la decomposizione della ringwoodite (olivina-γ) in Mg-perovskite e periclasio ( post spinel phase transition) che si ritiene essere responsabile della discontinuità sismica che si osserva a 660 Km di profondità, tra la zona di transizione del mantello ed il mantello inferiore. Lo scopo del lavoro è stato quello di ottenere informazioni sulla disposizione degli elettroni nella struttura cristallina e sulla evoluzione al variare delle condizioni di pressione. L’analisi effettuata ha mostrato l’instaurarsi di una forte instabiltà strutturale (caratterizzata da una “conflict catastrophe”) nella ringwoodite a circa 30 GPa. Tale risultato conferma il coinvolgimento della transizione di fase “post-spinel”nella discontinuità sismica a 660 Km. In una seconda fase la procedura è stata applicata alla fase Mg-perovskite allo scopo di testarne la validità. Lo studio dell’evoluzione della topologia della densità elettronica nel range di pressione da 0 a 200 GPa ha permesso di individuare una regione di stabilità della fase perovskitica (da circa 22 a circa 124 GPa) delimitata tra due “fold catastrophes”. Le due “fold catastrophes” si hanno entrambe in prossimità di discontinuità sismiche: la prima, attribuita alla transizione di fase da ringwoodite a Mg-perovskite + periclasio corrisponde alla discontinuità sismica a 660 Km e la seconda, attribuita alla transizione da Mg-perovskite a post-perovskite a circa 130 GPa, osservata a circa 2600 Km di profondità, tra il mantello profondo e il D′′-layer, poco prima della discontinuità di Gutemberg a 2900 Km.

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A closer look at heterogeneous catalysis: reaction intermediates at the single-molecule level

(Università degli studi di Trieste, 2013-04-09)

Peronio, Angelo

The present work pertains to the surface science approach to heterogeneous catalysis. In particular model systems for CO2 hydrogenation to methanol, and NO selective catalytic reduction, are investigated by means of a combined approach, where the molecular-level insight provided by a low-temperature scanning tunneling microscope is complemented by density functional theory (DFT) calculations of their electronic structure. To this end, the Inelastic Electron Tunneling Spectroscopy (STM-IETS) technique was introduced for the first time in our laboratory, a recent development which allows to measure the vibrational spectrum of individual molecules adsorbed on a surface. Regarding CO2, we provide single molecule imaging and characterization of CO2/Ni(110), chemisorbed with high charge transfer from the substrate, in an activated state that plays a crucial role in the hydrogenation process. We obtain a detailed characterization of the adsorption geometries and an estimate of the energies corresponding to the different adsorbed states. A consistent picture of CO2 chemisorption on Ni(110) is provided on the basis of the newly available information, yielding a deeper insight into the previously existing spectroscopic and theoretical data. In the Selective Catalytic Reduction (SCR) process, nitrogen oxide is selectively transformed to N2 by reductants such as ammonia. The specificity of this reaction was tentatively attributed to the formation of NH3-NO coadsorption complexes, as indicated by several surface science techniques. Here we characterize the NH3-NO complex at the atomic scale on the (111) surface of platinum, investigating the intermolecular interactions that tune the selectivity. The structures that arise upon coadsorption of NH3 and NO are analyzed in terms of adsorption sites, geometry, energetics and charge rearrangement. An ordered 2 × 2 adlayer forms, where the two molecules are arranged in a configuration that maximizes mutual interactions. In this structure, NH3 adsorbs on top and NO on fcc-hollow sites, leading to a cohesional stabilization of the extended layer by 0.29 eV/unit cell. The calculated vibrational energies of the individually-adsorbed species and of the coadsorption structure fit the experimental values found in literature within less than 6%. The characterizations and optimizations that had to be tackled in order to successfully perform STM-IETS measurement are eventually presented, focusing in particular on an original method which allows to increase the achieved resolution. Namely, the modulation broadening associated to phase-sensitive detection is reduced by employing a tailored modulation function, different from the commonly-used sinusoid. This method is not limited to STM-IETS, but can be easily applied whenever a lock-in amplifier is used to measure a second derivative.

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A comparative analysis of Sava, Tisza, Dniester transborder water river basin management agreement and cooperative policies and their impact on the enhancing of mutual understanding and the well being of people involved

(Università degli studi di Trieste, 2011-04-29)

Martignago, Gabriele

Water is a natural resource indispensable to life. Throughout history, water has mostly been viewed as a source of conflict, this bias often eclipsing its significant opportunity for cooperation potential. In the past two centuries, the growing pressure exerted on water resources by traditional and new water uses has increased dramatically; Today, IWRM is the modern water governance paradigm, the institutional mechanism parsing the concept of water between a “social and economic good” , which has has gained wide acceptance lately; new International Conventions have been adopted. This in turn has prompted a shift in axis of water governance: from a supply led to a demand driven approach. In EU, the enactment of Water Framework Directive (EU WFD) in 2000 represents a turnaround point in the governance of freshwater resources. All EU river basins must develop a River Basin Management Plan (RBMP) having as benchmark the “good status” of all water by 2015. During the RBMP’ s planning stage the river basin authorities must inform and consult the citizens and actively involved the stakeholder (Public Participation). Since the EU WFD represents one of the first examples of EU legislation which explicitly upheld the boundaries of a biophysical system over the political-administrative institutions governing them, the PhD dissertation attempts to find out if the ED WFD induce PP process can enhance the mutual understanding and wellbeing of basin riparian people living in and around the EU borders., To this end, it focuses on and compares the “Public Participation” process features of the water governance regimes of three transborder river basins - Sava, Tisza, and Dniester ,all located in and around one of more socioeconomic and political complex EU border. Being the first investigation that has attempted this kind of comparative analysis, the roof level’ findings concerning the three case studies and the rationale underpinning their interpretation may serve as a starting point for further research in this field.

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A gene transfer approach, based on Adeno-Associated Viral (AAV) vectors, to study the process of vessel maturation and stabilization

(Università degli studi di Trieste, 2009-04-21)

Moimas, Silvia

The main goal of angiogenic gene therapy is the formation of functional new blood vessels adequate to restore blood flow in ischemic tissues. Angiogenesis is a complex process, consisting in the sprouting of new capillaries from pre-existing vessels to form an immature vascular network, which subsequently undergoes functional maturation and remodelling. Many factors are involved in this process and, among them, the VEGF family members are universally recognized as the key players. During my PhD I exploited gene transfer by vectors based on the Adeno-Associated Virus (AAV) to express several factors involved in the angiogenic process, in an attempt to define the molecular and cellular mechanisms of vessel maturation and stabilization. Most experiments were performed by vector injection in the mouse and rat skeletal muscle, followed by detailed histological, immunohistochemical and functional analysis. First of all the angiogenic effect driven by two main VEGF isoforms, VEGF165 and VEGF121 was compared. AAV-VEGF165 and AAV-VEGF121 appeared equally able to induce endothelial cell proliferation, leading to the formation of new CD31 positive capillaries. However, only the longest VEGF165 isoform was capable to recruit -SMA positive cells around growing capillaries and therefore giving rise to small arteries. The acquisition of a smooth muscle cell layer can be considered as marker of vessel maturation. This was also confirmed by a permeability assay, which showed that VEGF121-induced vessels were more permeable compared to those induced by VEGF165. Interestingly, the presence of -SMA positive vessels was paralleled by the recruitment of CD11b positive mononuclear cells from the bone marrow, cells which were not recruited by VEGF121. The presence of these infiltrating cells in close proximity to the newly formed arterioles suggested their possible role in smooth muscle cell recruitment and vessel maturation. Real-time PCR allowed observing that the infiltrating CD11b positive cells expressed a cocktail of cytokines implicated in vessel maturation, such as TGF- and PDGF-B. As a proof of concept of the paracrine activity of these cells in vessel maturation, we developed an AAV-PDGF-B vector, which, when co-injected with AAV-VEGF121, was arteriogenic even in absence of cellular infiltration. Thus, the expression of PDGF-B partially substitutes for the cells observed in the muscles injected by AAV-VEGF165 to form arterial vessels. To verify the functionality of the vessels induced by AAV-VEGF165 we delivered this vector to different animal models of tissue ischemia: a flap ischemia model and an in vivo chamber for tissue engineering based on an artero-venous loop. In both the models, VEGF165 expression induced the formation of -SMA positive vessels, which turned out to improve flap survival in the flap models, and to promote the formation of new vascularized tissue in the chamber. Despite the presence of several arteries, other vessels formed by VEGF165 were abnormally enlarged and leaky, often forming vascular lacunae. This observation indicated that VEGF gene transfer might not be sufficient for the formation of a fully functional vascular network, and that other factors might be required in order to achieve functional competence of the neovessels. We observed that the combined expression of VEGF165 with Angiopoietin-1, which is known to stabilize endothelial and mural cell interactions, resulted in a significant reduction of vessel permeability and improved blood flow, as assessed by positron emission tomography (PET) and single photon emission tomography (SPECT). These findings reveal that a fine control of the expression of angiogenic factors is needed to achieve the formation of stable and functional vessels. The presence of -SMA positive cells might be considered as a first step in vessel maturation but further stabilization factors have to take part to the process in order to tighten the cell-cell junctions. Moreover, we showed that a detailed histological and functional analysis ex vivo might not be sufficient to characterized the new vasculature, requiring imaging techniques such as PET or SPECT.

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A hardware field simulator for photovoltaic materials applications.

(Università degli studi di Trieste, 2008-04-23)

Massi Pavan, Alessandro

Il presente lavoro riguarda la descrizione di un simulatore di campo fotovoltaico (in seguito simulatore). Il simulatore è un convertitore elettronico di potenza che, alimentato dalla rete elettrica, riproduce la caratteristica tensione corrente di un campo fotovoltaico (insieme di moduli fotovoltaici connessi in serie e in parallelo) operante in condizioni climatiche di temperatura e irraggiamento arbitrarie. Il nuovo dispositivo verrà impiegato nell’ambito del laboratorio fotovoltaico cui fa riferimento l’impianto in via di realizzazione sul tetto dell’edificio che ospita il Dipartimento dei Materiali e delle Risorse Naturali dell’Università di Trieste. Il simulatore viene proposto come utile strumento per i progettisti di dispositivi solari funzionanti in sistemi fotovoltaici connessi in rete. In particolare, il simulatore permetterà di prevedere il funzionamento di nuovi moduli fotovoltaici operanti in condizioni di ombreggiamento arbitrario e inseriti in un sistema fotovoltaico reale. L’uso del simulatore sarà particolarmente efficace nel caso di simulazioni di tecnologie in film sottile come, ad esempio, il silicio amorfo, il tellururo di cadmio, ecc. Il simulatore sarà anche necessario per testare i componenti che fanno parte di un sistema fotovoltaico connesso in rete, con particolare riferimento ai sistemi di condizionamento della potenza (detti anche inverter). Tali sistemi, oltre a convertire la tensione continua prodotta dai moduli fotovoltaici in una tensione compatibile e sincronizzata con quella della rete, devono garantire istante per istante l’inseguimento del punto di massima potenza estraibile dal campo fotovoltaico cui sono connessi. Il lavoro è stato suddiviso in cinque capitoli. Il primo capitolo fornisce una breve descrizione dello stato dell’arte e di alcune aspetti economici relativi alla tecnologia fotovoltaica. Nel secondo capitolo vengono richiamati il modello classico di una cella solare e le definizioni riguardo le sue caratteristiche principali (punto di massima potenza, efficienza, fill factor, ecc.). Nello stesso capitolo un’overview sui materiali e sulle tecnologie utilizzate nella realizzazione dei dispositivi fotovoltaici divide, come suggerito da Martin Green, le celle solari in tre diverse generazioni: la prima comprende i dispositivi realizzati in silicio cristallino (mono e policrisallino), la seconda quelli in film sottile (in silicio amorfo, tellururo di cadmio CdTe, diseleniuro di rame e indio CIS, diseleniuro di rame, indio e gallio CIGS, diseleniuro di rame, indio, gallio e zolfo CIGSS) e le celle di Graetzel, e la terza le celle multigiunzione, a banda intermedia e quelle organiche. Nel capitolo tre viene fornita una descrizione dei componenti costituenti un sistema fotovoltaico connesso in rete e viene proposto un nuovo metodo per la determinazione delle caratteristiche corrente tensione e potenza tensione prodotte da dispositivi fotovoltaici. Il metodo risulta efficace in quanto non necessita di misure sperimentali da effetture sui diversi dispositivi. I dati forniti nei comuni data sheet che vengono forniti a corredo dei moduli fotovoltaici sono sufficienti a determinarne il comportamento al variare della temperatura di funzionamento e del livello di radiazione solare. L’efficienza di un sistema fotovoltaico (Balance Of the System, BOS) viene calcolata nel capitolo quattro. Particolare enfasi viene data all’effetto di mismatching che è tanto più importante quanto più è elevato il livello di ombreggiamento presente sul piano dei moduli fotovoltaici costituenti l’impianto. Infine, l’ultimo capitolo riguarda la descrizione del simulatore e delle sue applicazioni. The subject of this work is a power electronic device, hereafter named photovoltaic field simulator, which converts the grid voltage into a current voltage characteristic. This characteristic replicates the behavior of a real photovoltaic field working in arbitrary conditions of irradiance and temperature. After building, the photovoltaic field simulator will be used in the photovoltaic laboratory which is connected to the experimental photovoltaic plant which will be installed on the roof top of the Materials and Natural Resources Department of Trieste University. The photovoltaic field simulator will be used for photovoltaic module parameters design with particular reference to its behavior when inserted in a photovoltaic field operating under shaded conditions. The use of the simulator will be particularly effective when simulating thin-film technologies as, for example, amorphous silicon, cadmium telluride, and etc. The photovoltaic field simulator will also be used for testing the components of grid connected photovoltaic systems with particular reference to the power conditioning units (also named inverters). These systems, which convert the direct current produced by the photovoltaic modules into a utility grade current (typically alternate and sinusoidal at a frequency of 50-60Hz), must extract maximum power from the photovoltaic field. The work is divided into five chapters. In the first a brief description of photovoltaic technology and its economic aspects is given. Chapter two is on classic solar cell modelling basics and on the definition of the parameters of photovoltaic technology (maximum power point, efficiency, fill factor, and etc.). In the same chapter a materials and technologies overview splits, as suggested by Martin Green, solar cells in three different generations: the first comprises crystalline silicon (mono and polycrystalline) devices, the second thin-film devices (amorphous silicon, cadmium telluride CdTe, copper indium diselenide CIS, copper indium gallium diselenide CIGS, copper indium gallium sulphur diselenide CIGSS), and the Graetzel cells, while the third multi-junction, intermediate band and organic photovoltaic devices. The third chapter briefly describes photovoltaic grid connected system components. In particular a new model for plotting photovoltaic current voltage and power voltage characteristics is provided. The method is original because only module data sheet parameters are used and experimental measurements are not needed in order to determine the photovoltaic modules behavior with reference to irradiance and working temperatures changes. In chapter four the Balance of a photovoltaic System (BOS) is calculated. In particular the importance of the mismatching effect of photovoltaic modules due to shaded conditions is shown. The last chapter is on simulator description and its applications.

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A mutant p53/miR-30d axis controls cell polarity in Breast Cancer

(Università degli studi di Trieste, 2014-04-28)

Capaci, Valeria

Triple-negative breast cancer (TNBC) is a subtype of breast cancer (BC) characterized by highly aggressive phenotype, unfavorable prognosis and lack of specific therapy. At the molecular level TNBC resembles basal-like subtype of BC, characterized by high prevalence of missense point mutations in the TP53 gene, one of the most frequent genetic events in human cancers. Mutant-p53 proteins on one hand lose wild-type tumor suppressive functions but, on the other, acquire oncogenic properties (“gain-of-function”, GOF) that actively contribute to tumorigenesis. Studies in aggressive breast cancer-derived cell lines underscored a central role of mut-p53 in cell-polarity disruption and acquisition of highly aggressive phenotype. Increasing knowledge about the mechanism that regulates the establishment and maintenance of cell polarity, have reveled its important contributions in preventing acquisition of tumorigenic features, but it is still challenging to understand how cancer genes and pathway influence epithelial architecture. Despite the increasing knowledge of mut-p53 functions, little is known about microRNAs associated with mut-p53. Here we investigated whether mut-p53 GOFs exerted in TNBC could be in part mediated by miRNAs whose expression is promoted mut-p53. In MDA-MB-231 (TNBC cells harboring endogenous mut-p53) we performed a screening of miRNAs previously described to be overexpressed in BC and other solid tumors. Among miRNAs positively regulated by mut-p53 we identified miR-30d. Results of further experiments suggest that mut-p53/miR-30d axis plays an important role in inducing epithelial cell polarity disruption and causes aggressive cancer phenotypes, such as cellular migration and invasion. We also identified and validated targets of the mutp53/miR-30d axis that could be involved in mediating their biological effects. In particular we identified DLG5 as a key gene whose suppression by mut-p53/miR-30d seems to be correlated with epithelial cell polarity disruption and causes cancer aggressiveness. We propose that understanding pathways affected by miR-30d will provide new insights that can be exploited in discovery of novel therapeutic targets and diagnostic markers in TNBC. Il tumore al seno Triplo Negativo rappresenta un sottotipo di tumore caretterizzato da un fenotipo altamente aggressivo, prognosi infausta, e mancanza di specifiche terapie mirate. Dal punto di vista molecolare i tumori Tripli Negativi appartengono al sottotipo Basale, caratterizzato da un’elevata frequenza di mutazioni missenso del gene TP53. Tale mutazione rappresenta una delle più frequenti alterazioni genetiche nei tumori. P53 mutata oltre ad aver perso le funzioni oncosopressive di p53, paradossalmente aquisisce anche nuove caratteristiche oncogeniche. Recenti dati in letteratura mostrano come mut-p53 svolga un ruolo chiave nel causare l’alterazione della polarità, e nel determinare fenotipi altamente aggressivi in modelli cellulari di tumore al seno. Numerose evidenze dimostrano che i meccanismi molecolari, che stanno alla base sia dei processi di determinazione che di mantenimento della polarità cellulare, esercitano un importante ruolo nel prevenire l’acquisizione di caratteristiche tumorali; ciò nonostante è ancora dibattuto come i geni coinvolti nella tumorigenesi o nelle vie di segnalazione alterate nel cancro possano influenzare e sovvertire l’architettura delle cellule epiteliali. Inoltre, nonostante le funzioni di mut-p53 siano sempre più studiate, la regolazione di microRNA da parte di mut-p53 resta ancora da esplorare. Lo scopo di questo lavoro è stato valutare se parte delle funzioni oncogeniche acquisite da p53 mutata nei tumori Triplo Negativo siano mediate da miRNA, la cui espressione è indotta da mut-p53. Pertanto in cellule MDA-MB-231, un modello di cellule di tumore al seno Triplo negativo altamente aggressivo con mutazioni in p53, abbiamo condotto uno screening di miRNA oncogenici, al fine di valutare se la loro espressione fosse influenzata dal silenziamento di mut-p53. Fra i miRNA che sono risultati positivamente regolati da mut-p53 abbiamo identificato il miRNA-30d. I risultati suggeriscono che l’asse costituito da mut-p53/miR-30d provoca l’alterazione della polarità cellulare e causa l’acquisizione di un fenotipo tumorale aggressivo, ad esempio nel promuovere migrazione ed invasione delle cellule tumorali. Inoltre abbiamo ricercato e validato alcuni dei geni bersaglio dell’asse mut-p53/miR-30d, al fine di identificare proteine che stessero mediando i loro effetti biologici. In particolare, è stata identificata DLG5, la cui soppressione da parte dell’asse mut-p53/miR-30d sembra svolgere un ruolo chiave nell’indurre perdita della polarità e correla con aggressività del tumore al seno. Con questo lavoro, noi evidenziamo l’importanza della comprensione delle vie di segnalazione disregolate da miR-30d, in quanto queste possono essere sfruttate per la scoperta di nuovi target terapeutici o marker diagnostici nel tumore al seno triplo negativo.

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A new animal model in the study of UCB metabolism and neurotoxicity

(Università degli studi di Trieste, 2009-03-02)

Bortolussi, Giulia

Hyperbilirubinemia is the most common clinical situation during neonatal life and it is observed in 60% of full−term and 80% of pre−term infants. A combination of factors still not well defined such as: prematurity, infections, genetic disorders, brest-feed under-nourishing, may cause hazardous, toxic levels of UnConjugated Bilirubin (UCB) during neonatal period (neonatal jaundice) that pose a direct threat of brain bamage (kernicterus). The deposition of UCB in the Central Nervous System (CNS) causes Bilirubin Encephalopathy (BE) with lifelong motor, auditory and mental impairment. The in vivo knowledge on kernicterus derives almost totally from the investigation on Gunn rat that is a natural model for BE. In this animal model the genetic lesion are closely parallel those present in the Crigler-Najjar syndrome type I and the neuropathological lesions are also similar to those found in humans. The Gunn rat is a mutant strain of Wistar rats that lack the uridin di phospho glucoronosyl transferase (UDPGT) activity toward bilirubin. Although the Gunn rat the classical laboratory model for bilirubin encephalopathy its use for the study of molecular mechanisms involved and the determination of other genes modulating the disease is limited by the existence of different strains and by the impossibility to generate targeted mutations in rats, preventing the in vivo study of the role of other genes in BE (i.e. Mrp1). The aim of my PhD project was to generate a mouse model of hyperbilirubinemia due to a one base deletion in the UGT1a1 gene, identical to the one present in the Gunn rat. To reach this goal, we took advantage to the “Gene Targeting” technique. This genetic technique uses the homologous recombination to modify an endogenous gene. First we constructed the targeting vector specific for the gene of interest. To target genes in mice, the targeting vector was inserted into mouse embryonic stem cells (ES) in culture. At the same time we set up two screening strategies to verify the presence of the targeted mutation in electroporated ES cells (Southern blot and Multiplex PCR). Two positive clones were identified (A9 and G7). Then the positive ES clones were amplified and injected into the blastocysts. Blastocysts were implanted in to a foster mother to obtain the so-called “chimera.” Chimeric mice have two different populations of genetically distinct type of cells originated from different mouse strains and can be selected by the fur colour. We obtained two chimeras, one deriving from A9 clone and one from G7. These chimeras were mated with wild type mice to check for germ line transmission. If the modified ES cells made up the reproductive organ, the offspring will inherit the mutated allele (heterozygous). At the present time we are screening the offspring of the chimeras, to check for germ line transmission. Mating the heterozygous mice, the offspring will have the entire body based on the previously mutated embryonic stem cell (homozygous). Obtaining this new animal model for bilirubin neurotoxicity (Gunn mouse) will be crucial to understand the mechanisms regulating the disease, together with an improvement of the diagnosis, prediction of the prognosis, and development of new therapeutic strategies. Più del 60% dei neonati a termine e l’80% dei neonati prematuri sviluppa un ittero fisiologico nella prima settimana di vita a causa dell’immaturità dei processi fisiologici correlati al metabolismo della bilirubina durante il periodo neonatale. Tuttavia, una combinazione di fattori non ancora ben definiti quali: prematurità, disidratazione, sepsi, disordini di tipo genetico e/o malnutrimento durante l’allattamento, possono causare livelli di bilirubina non coniugata (UCB) eccezionalmente alti durante il periodo neonatale (iperbilirubinemia neontale). Questa condizione fa si che l’UCB possa attraversare in maniera massiva la barriera ematoncefalica (BBB) e depositarsi in specifiche aree cerebrali, ponendo il neonato a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (kernittero). Questa grave patologia (tipica della sindrome di Crigler-Najjar-I) si caratterizza per: sordità e disfunzioni uditive, gravi disordini motori (atetosi, spasticità muscolare e ipotonia), disfunzioni visive e displasia dentale. Il modello animale classico per il kernittero è rappresentato dal ratto Gunn. In questo ceppo di ratti è presente una mutazione nel gene dell’UGT che determina la completa inattività dell’enzima epatico bilirubin-glucuronil transferasi (UGT1A1) responsabile della coniugazione dell’UCB a due acidi glucuronici e la successiva eliminazione della bilirubina coniugata attraverso la bile. Gli effetti fisiologici della mutazione a carico dell’UGT1A1 sono molto simili a quelli riscontrati nei pazienti affetti da sindrome di Crigler-Najjar I. L’esistenza di questo modello animale ha consentito un approccio sperimentale al problema della neurotossicità da bilirubina. Tuttavia il modello del ratto Gunn possiede innumerevoli limitazioni, come: l’esistenza di diversi ceppi e, ancora più importante, l’impossibilità di ottenere ceppi mutanti per altri geni coinvolti nel metabolismo della bilirubina (i.e. Mrp1). Pertanto l’obiettivo del mio progetto di dottorato è stata la generazione di un modello murino di iperbilirubinemia dovuto ad una delezione di una base nel gene UGT1, identica a quella presente nel ratto Gunn. La tecnica utilizzata per raggiungere tale scopo è denominata “Gene Targeting”; tale tecnica biotecnologica si serve della ricombinazione omologa per modificare uno specifico gene d’interesse. Il primo passo è stata la costruzione di un vettore specifico per il gene di interesse (UGT1a1) contenete la delezione di una base nell’Esone 4. Parallelamente alla costruzione del vettore di targeting abbiamo messo a punto due tecniche che permettano lo screening dei cloni resistenti alla doppia selezione (positiva e negativa): Soutern blot e Multiplex PCR. Il vettore è stato poi inserito all’intero del genoma murino di cellule staminali embrionali (ES). Dopo lo screening dei cloni resistenti abbiamo identificato due cloni positivi, ovvero che hanno subito ricombinazione omologa del vettore di targeting: A9 e G7. Questi cloni sono stati ulteriormente vagliati per escludere la presenza di eventi di ricombinazione non omologa. Successivamente i positivi cloni sono stati amplificati ed iniettati all’interno di blastocisti. Le blastocisti sono state impiantate in una madre adottiva (forster mother), da esse si originano topi chimera. Abbiamo ottenuto due chimere, una dal clone A9 ed una dal clone G7. Queste chimere sono state incrociate a loro volta con topi wilde type per verificare la trasmissione della mutazione per via germinale (in eterozigosi). Al momento stiamo analizzando la progenie delle due chimere ottenute per trovare degli eterozigoti. I topi eterozigoti verranno poi incrociati tra lo per ottenere l’omozigote. Questo nuovo modello animale permetterà di studiare i meccanismi coinvolti nella neuro-tossicità da bilirubina, analizzando in vivo gli eventi biologici che si sviluppano in caso di mutazione a carico del gene UGT1 ed in futuro potrà anche essere usato per testare nuovi approcci diagnostici e terapeutici per il trattamento di neonati affetti da questa malattia.

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A new conception of polymeric supports for the solid phase peptide synthesis: rigidity and porosity as determinant factors for the success in industrial applications

(Università degli studi di Trieste, 2008-03-10)

Cantone, Sara

In questo studio di tesi sono stati sviluppati ed ottimizzati nuovi supporti rigidi per la sintesi in fase solida in collaborazione con l’azienda Resindion srl. (Mitsubishi Chemical Corporation). Tali supporti, denominati Synbeads, sono stati poi caratterizzati dal punto di vista chimico e fisico ed applicati alla sintesi peptidica in fase solida. La parte iniziale dello studio si è concentrata sulla messa a punto del processo di polimerizzazione in modo da ottenere dei polimeri Synbeads caratterizzati da un grado di porosità ottimale e da una omogenea distribuzione del diametro particellare. Questi due parametri infatti influiscono notevolmente sull’applicabilità dei polimeri per sintesi su fase solida: - il grado di porosità, nei polimeri rigidi e che quindi non rigonfiano in solvente, deve garantire un buon trasferimento di massa dei reagenti e nello stesso tempo assicurare una buona resistenza dei polimeri stessi allo stress meccanico - la distribuzione particellare deve essere compresa in un ben definito range di diametro, in modo da permettere l’utilizzo dei Synbeads anche in sistemi automatizzati, senza che vi siano presente né particelle fini che potrebbero intasare i filtri, né particelle di dimensioni troppo grandi che potrebbero rendere difficoltoso il trasferimento delle stesse nei sistemi automatici. La successiva fase di ottimizzazione dei Synbeads si è concentrata su altri due parametri molto importanti, ossia la lunghezza dello spaziatore tra la matrice polimerica e il gruppo funzionale e la densità di gruppi funzionali presenti sui polimeri: - una distanza ottimale del gruppo funzionale dalla matrice del polimero ne garantisce la completa accessibilità chimica, evitando problematiche legate all’ingombro sterico - la densità di gruppi funzionali deve assicurare sia una buona capacità di carico (mmoli di gruppi funzionali per gdry di polimero) sia una completa accessibilità chimica di tutti i gruppi funzionali presenti sul polimero. In seguito a questo studio di ottimizzazione sono stati preparati i Synbeads con gruppo funzionale amminico (Synbeads A310). Partendo quindi dalle caratteristiche chimico-fisiche ottimizzate per la produzione dei Synbeads A310, sono stai messi a punto dei protocolli per la preparazione e la caratterizzazione dei altri Synbeads recanti gruppi funzionali diversi, ossia clorometilenici, bromometilenic, carbossilici ed idrossilici. Successivamente, i Synbeads A310 sono stati funzionalizzati con diversi linker che ne permettano applicazioni diverse nella sintesi in fase solida. Infatti, i Synbeads recanti i linker sono stati utilizzati per la preparazione da diversi Fmoc-AA-Wang-Synbeads e per la sintesi di un pentapeptide. Questo pentapeptide costituisce la sequenza dei primi cinque aminoacidi del Fuzeon®, un peptide che presenta attività inibitoria nei confronti dell’HIV. L’applicazione dei Synbeads è stata studiata anche per quanto riguarda il loro possibile utilizzo nella sintesi peptidica automatizzata con l’impiego di microonde, in particolare nel sistema Liberty CEM®. Grazie alle caratteristiche chimico-fisiche dei Synbeads e alla messa a punto di protocolli sintetici adatti a questi polimeri rigidi, si è potuto ottenere il prodotto desiderato con buone rese e un elevato grado di purezza. Nella parte finale di questo studio di tesi è stata indagata la distribuzione dei gruppi funzionali all’interno della matrice dei Synbeads. Combinando la tecnica ATR-FT IR con luce convenzionale e con luce di sincrotrone è possibile seguire la diffusione dei reagenti all’interno della matrice polimerica e verificare l’omogeneità della matrice stessa. Dopo aver messo a punto questa metodologia analitica, che permette un’indagine approfondita di ciò che avviene all’interno della matrice dei polimeri rigidi non trasparenti, un altro approccio analitico è stato sviluppato. Al fine di poter verificare in modo più rapido l’omogeneità della matrice polimerica, sezioni di Synbeads funzionalizzati con diverse concentrazioni di fluoresceina sono stati analizzati, permettendo in tal modo di verificare anche la distribuzione dei gruppi funzionali. Questo studio di dottorato quindi ha permesso di ottenere una nuova classe di polimeri rigidi per la sintesi su fase solida, i Synbeads, che hanno dimostrato di permettere l’ottenimento di ottimi risultati sia nella sintesi classica che in quella assistita da microonde. Nuovi approcci analitici sono stati studiati e applicati per verificare l’omogeneità della matrice polimerica e seguire i fenomeni di diffusione all’interno della matrice stessa. In tal modo, i Synbeads presentano un ottimo potenziale per un’applicazione su larga scala in processi industriali.

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A new look at dehumanization: The association between menstrual cycle changes and dehumanization of women

(Università degli studi di Trieste, 2015-04-20)

Piccoli, Valentina

Hormonal fluctuations across menstrual cycle affect women's sexuality, women's self- perception, women's self-presentation, women's mate preferences, and their attitudes towards other women. In particular, women in high-conception risk (i.e., the probability of pregnancy), compared to women in low-conception risk, are more willing to spend money for items that increase their appearance (e.g., Durante et al., 2011), more prone to dress skin- revealing clothes, and are judged to look more attractive by male and female raters (e.g., Haselton et al., 2007). Enhanced levels of conception risk are associated with competitive attitudes towards women on the attractiveness dimension (e.g., Fisher, 2004). These results likely reflect a self-promotion strategy that is rooted in intra-group comparisons along the dimensions of attractiveness. Research in social psychology shows that stressing the relevance of physical appearance and attractiveness of a target (e.g., Vaes et al., 2011) can lead to the dehumanization of this target (i.e., the denial of distinctively human features), and in particular of women. In the current thesis, I test the main hypothesis of a link between conception risk levels and the dehumanization of women. In Chapter 1, I present an overview of the physiology of the female menstrual cycle and I describe the possible methods to compute the likelihood of conception. In Chapter 2, I summarize research on behavioral and cognitive changes associated with menstrual cycle. Specifically, I address the question of whether high conception risk affects the importance women devote to their own and to other women's attractiveness. Moreover, I discuss research strands that analyze the importance women attribute to dominance-related cues in men. I discuss this evidence, according to evolutionary and social psychological perspectives. In Chapter 3, I summarize studies on the dehumanization, and I then outline whether and how focus on attractiveness and physical appearance lead to the dehumanization of women, but not of men. On the basis of this review of the literature, I will put forward the hypothesis that I will test in four studies. I demonstrate that the explicit and automatic dehumanization of other women increases as the conception risk is enhanced. Specifically, in Chapter 4, I show that the enhancement of conception risk, only in normally ovulating women, but not in hormonal-contraceptive users, is associated with the dehumanization of women, but neither of men (mating relevant target) nor of elderlies (mating irrelevant target). Moreover, I show that increased levels of conception risk led not only to the dehumanization of women but also to the enhancement of intra-sexual competition. In Chapter 5, I employ an unobtrusive technique of attitude assessment (i.e., semantic priming procedure) to replicate these effects. In Chapter 6, I replicated previous results (Chapter 4 and 5) and, by salivary assessment of estrogen and progesterone, I further explore the role of sex hormones in the relationship between menstrual cycle stages and the dehumanization of women. Le fluttuazioni ormonali durante il ciclo mestruale influenzano la sessualità delle donne, la loro percezione di sé, la loro auto-presentazione e il loro atteggiamento verso le altre donne lungo le dimensioni che riguardano la bellezza e l'aspetto fisico. Le donne, durante il periodo di alta fertilità del ciclo menstruale rispetto al periodo di bassa fertilità, sono più disposte a spendere soldi per elementi che migliorano il loro aspetto fisico (Durante et al., 2011), sono più inclini a utilizzare abiti più succinti (Durante et al., 2008), e giudicano come meno attraenti le altre donne (Fisher, 2004). In altre parole, queste ricerche riflettono una strategia di auto-promozione, che affonda le sue radici in un confronto intra-gruppo lungo le dimensioni di attrattività e apparenza fisica, che a loro volta costituiscono un proxy della deumanizzazione ossia, la negazione di caratteristiche tipicamente umane. Ricerche in psicologia sociale hanno dimostrato che il focus sull'aspetto fisico, sull'attrattività e sulla sessualità di un individuo (es. Vaes et al., 2011) può portare alla deumanizzazione di questo individuo, e in particolare delle donne. In questo lavoro di tesi, testo la relazione tra il ciclo mestruale e la deumanizazzione delle donne. Nel capitolo 1, presento una panoramica della fisiologia del ciclo mestruale femminile e descrivo i possibili metodi per calcolare la probabilità di concepimento. Nel capitolo 2, riassumo le ricerche sui cambiamenti comportamentali e cognitivi associati al ciclo mestruale. Nel capitolo 3, riassumo gli studi sulla deumanizzazione inter-gruppo e gli studi che hanno verificato la relazione tra aspetto fisico delle donne (ma non degli uomini) e la deumanizzazione. Sulla base di questa revisione della letteratura, attraverso quattro studi, verifico la relazione tra deumanizzazione e il ciclo mestruale e dimostro che la deumanizzazione, sia a a livello esplicito che implicito, delle altre donne aumenta a livelli più alti di rischio di concepimento. In particolare, nel capitolo 4, confronto un gruppo di donne che non usa contraccettivi ormonali con un gruppo che utilizza contracettivi ormonali e dimostro come la deumanizzazione delle altre donne ma non degli uomini aumenta a più alti livelli di rischio di concepimento e solo per donne che non utilizzano contraccettivi ormonali. Inoltre, dimostro che a più alti livelli di rischio di concepimento corrispondono più alti di competizione intrasessuale. Nel capitolo 5, utilizzando una procedura di priming semantico, replico gli effetti precendenti e dimostro che la deumanizzazione delle donne ma non degli uomini ad alto rischio di concepimento avviene anche in maniera implicita. Nel capitolo 6, replico i risultati precedenti (Capitolo 4 e 5) e, misuro i livelli salivari di estrogeno e progesterone, e verifico la relazione tra gli ormoni, le fasi del ciclo mestruale e la deumanizzazione delle donne.

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A novel approach to the experimental study of thermoplastic composities fatigue behaviour

(Università degli studi di Trieste, 2009-04-22)

Crevatin, Andrea

Si tratta della messa a punto di un nuovo metodo di indagine per la descrizione del comportamento a fatica di materiali plastici compositi. Il lavoro è stato completato con la formulazione di un modello matematico in grado di descrivere il comportamento dei materiali.

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A numerical framework for multiple phase cloud microphysics in regional and global atmospheric models

(Università degli studi di Trieste, 2015-04-28)

Nogherotto, Rita

The Regional Climate Model RegCM4 (Giorgi et al., 2012) treats nonconvective clouds and precipitation following the Subgrid Explicit SUBEX param- eterization (Pal et al., 2000). This scheme includes a simple representation for the formation of raindrops and solves diagnostically the precipitation: rain forms when the cloud water content exceeds the autoconversion threshold, that is an increasing function of the temperature and assumes different values over the land and over the ocean to account for the difference in number of the cloud condensation nuclei over continental and oceanic regions. The SUBEX scheme does not account for the presence of clouds ice, and the fraction of ice is diagnosed as a function of temperature in the radiation scheme. Due to the increasing emphasis on cloud representations in the climate community and the forthcoming increasing resolution due to the inclusion, in the close future, of a non-hydrostatic compressible core, the treatment of the ice microphysics and a prognostic representation of the precipitation is required in RegCM4. This thesis presents the new parameterization for stratiform cloud microphysics and precipitation implemented in RegCM4. The approach of the new parameterization is based on an implicit numerical framework recently developed and implemented into the ECMWF operational forecasting model (Tiedtke, 1993). The new parameterization solves 5 prognostic equations for the water vapour, the liquid water, the rain, the ice and the snow mixing ratios. It allows a proper treatment of mixed-phase clouds and a more physically realistic representation of the precipitation as it is no more an instantaneous response to the microphysical processes occurring in clouds and is subjected to the horizontal advection. A first discussion of the results contains an evaluation of the vertical distributions of the main microphysical quantities, such as the liquid and ice water mixing ratios and the relative fractions. It also presents a series of sensitivity tests to understand how the moisture and radiation quantities respond to the variation of the microphysical parameters used in the scheme, such as the fall speeds of the falling categories, the autoconversion scheme and the evaporation coefficient. Cloud properties are afterwards evaluated through the implementation for RegCM4 of the new cloud evaluation COSP tool (Bodas-Salcedo et al., 2011), developed by the Cloud Feedback Model In- tercomparison Project (CFMIP), that facilitates the comparison of simulated clouds with observations from passive and active remote sensing by diagnosing from model outputs the quantities that would be observed from satellites if they were flying above an atmosphere similar to that predicted by the model. Different hypothesis are presented to explain the reasons for RegCM4 biases in representing different types of clouds over the tropical band and new prospectives for the future investigations designed to answer to the open questions are outlined.

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A Pin1/mutant p53 axis promotes aggressiveness in breast cancer

(Università degli studi di Trieste, 2011-04-28)

Napoli, Marco

Mutations in the TP53 gene are among the most frequent genetic alterations in human cancers. As a consequence of these mutations p53 loses its tumour suppressor functions and may acquire novel oncogenic activities (gain of function) sustaining tumour formation and progression. Many in vivo studies highlighted that mutant p53 gain of function is associated with elevated protein levels, supporting the notion that in tumour cells altered signalling could stabilize and activate mutant p53, with mechanisms similar to those required to stimulate wild-type p53. The aim of my PhD work was to investigate the mechanisms underlying mutant p53 gain of function, focusing on factors that might link cancer-related signalling with mutant p53 activity. An intriguing candidate for this role is the phosphorylationdependent prolyl isomerase Pin1, that transduces phosphorylation signalling into conformational changes affecting the functions of its substrates, as ours and other laboratories have reported for wild-type p53. Despite Pin1 supports wild-type p53 functions, Pin1 is frequently overexpressed in human tumours and has been shown to promote both Her2/Neu/Ras and Notch1 dependent transformation. So we reasoned that the physiological role of Pin1 as a component of checkpoint mechanisms might be subverted during tumourigenesis, thereby turning it into an essential partner of mutant p53 and a critical amplifier of its oncogenic functions. Indeed, we now demonstrate that Pin1 enhances tumourigenesis in a Li-Fraumeni mouse model and cooperates with mutant p53 in Ras-dependent cell transformation. In human breast cancer cells, Pin1 promotes both mutant p53 dependent inhibition of the anti-metastatic factor p63 and the induction of a mutant p53 transcriptional program to increase tumor aggressiveness. Accordingly, we have identified a transcriptional signature (the Pin1/mutant p53 signature) that is associated with poor prognosis in breast cancer and, in a cohort of patients, Pin1 over-expression influences the prognostic value of p53 mutation. Considering that TP53 mutation is more frequent in tumors with higher risk of recurrence such as triple-negative cases and that some of the Pin1/mutant p53 signature genes are over-expressed in triple negative breast cancers, our findings carry therapeutic implications for this kind of cancers and possibly also for other tumours bearing mutant p53 and high levels of Pin1.

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A process study of the Adriatic-Ionian System baroclinic dynamics

(Università degli studi di Trieste, 2015-04-28)

Reale, Marco

Il sistema Adriatico Ionio è un importante componente nella circolazione termoalina del bacino orientale mediterraneo. Il mar Adriatico è la più importante sorgente di acqua profonde per il bacino. Il mar Ionio è una sorta di punto di incrocio per acque con caratteristiche diverse : le acque atlantiche in superficie , quelle levantine negli strati intermedi , le acque profonde adriatiche in quelli sul fondo . La variabilità osservata nella circolazione Ionica , con reversal periodici da stato ciclonico a stato anticiclonico e e viceversa, negli ultimi 20 anni è stata oggetto di dibattito in quanto è stata attribuita rispettivamente all'influenza della variazione delle proprietà termoaline delle acque profonde prodotte nel sud Adriatico sul bilancio di vorticità dello Ionio o a variazioni nel rotore del wind stress sul bacino ionico.Questo lavoro di tesi si prefigge di esaminare tutte le ipotesi relative alla dinamica del sistema adriatico-ionio da un punto di vista modellistico e la sua risposta in termini di bilancio di vorticità e di energia all'azione di forzanti esterne come il wind stress e i flussi termoalini. I risultati finali di questo approccio modellistico hanno mostrato la maggiore importanza del bacino est (mar cretese e passaggio di creta) rispetto all'Adriatico nel determinare la variabilità , a livello di bilancio di vorticità e di energia , della circolazione ionica . The Adriatic-Ionian system represents an important component in the Mediterranean thermohaline circulation.The Adriatic Sea is the main source of deep waters for the Eastern Basin.The Ionian Sea is a sort of cross-road points for different kind of waters: Atlantic water moving on its surface layers , Levantine waters moving in its intermediate layers, Adriatic deep waters moving on its bottom layers.The variability observed in the Ionian upper layers circulation , which revers periodically from cyclonic to anticyclonic pattern and viceversa, in the last 20 years has been object of debate as it has been attributed to the effects of variation of thermohaline properties of deep waters produced in the Adriatic Sea on the vorticity balance of the Ionian or to variation in the wind stress curl over the Ionian basin.This thesis work aims to challenge all the hypotheses related the Adriatic-Ionian System dynamics using a modeling approach and its behavior in terms of vorticity and energy balance to some forcing as wind stress and thermohaline fluxes.The final results of this analysis have shown the predominant role , with respect to the Adriatic Sea , of Eastern basin in determining the vorticity and energy balance of the Ionian and shaping the variability of its circulation.

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A semi implicit, semi-Lagrangian p-adaptive discontinuous Galerkin method for the rotating shallow water equations: analysis and numerical experiments

(Università degli studi di Trieste, 2011-05-30)

Tumolo, Giovanni

Questa tesi ha come obiettivo la scrittura e l'analisi di un nuovo metodo semi-implicito semi-Lagrangiano discontinuous Galerkin (SISLDG nel seguito) per la risoluzione numerica delle equazioni delle acque basse, inteso come primo passo nella direzione di un progetto piu' ambizioso riguardante lo sviluppo di un dynamical-core non idrostatico di nuova generazione per la modellistica atmosferica regionale. In particolare il codice prodotto dovrebbe servire a migliorare la discretizzazione attualmente impiegata nel modello RegCM ( F. Giorgi, J. Climate, 1990). Le equazioni delle acque basse di fatto contengono tutti gli operatori orizzontali presenti in un modello atmosferico tridimensionale, pertanto rappresentano tipicamente il primo test necessario per ogni nuovo schema numerico pensato per applicazioni atmosferiche. Le tecniche proposte nella tesi sono non-standard nel contesto dei metodi Discontinuous Galerkin (DG) per problemi dipendenti dal tempo. Effettivamente dynamical-cores basati su DG sono molto promettenti per la loro accuratezza e flessibilità, tuttavia nella loro applicabilità alla risoluzione numerica di problemi di fluidodinamica a bassi numeri di Froude/Mach essi presentano un punto critico, costituito dalla limitazione imposta dalla stabilità sul massimo time step utilizzabile in calcoli di interesse pratico. Per esempio, in schemi di tipo Runge-Kutta-DG, la stabilità è stata dimostrata in (Cockburn e Shu, Math. Comp., 1991) purchè sia soddisfatta la seguente condizione CFL $$|c|\frac{\Delta t}{h} < \frac{1}{2k+1},$$ dove $k$ è il grado polinomiale e $c$ è la celerità delle onde che si propagano piu' velocemente. Pertanto, al fine di evitare che la scelta del massimo time step ammissibile fosse governata da considerazioni di stabilità anzichè di accuratezza, specialmente pensando a metodi di ordine elevato, si è deciso di non seguire la maniera standard di applicare DG a problemi dipendenti dal tempo come proposto, per esempio, in molti articoli di Cockburn e Shu. Piuttosto è stato seguito un approccio già sperimentato con successo nel contesto delle differenze finite (per esempio in Robert, J. Meteor. Soc. Japan, 1982, o Casulli J. Comput. Phys., 1990) e degli elementi finiti ( per esempio in Staniforth e Temperton, Mon. Weather Rev., 1986, o in Miglio, Quarteroni e Saleri, Comput. Meth. Appl. Mech. Eng., 1999, o in Giraldo Q. J. R. Meteorol. Soc. 05) ma, non ancora pienamente esplorato nell'ambito DG. L'idea innovativa consiste nell'associare la semidiscretizzazione DG in spazio con la combinazione di una tecnica semi-implicita (SI) e una semi-Lagrangiana (SL) in tempo. Questo approccio e' stato suggerito dai risultati incoraggianti ottenuti da altri autori combinando DG separatamente con la tecnica semi-implicita (per esempio Restelli, Giraldo, SIAM J. Sci. Comput. 2009 ) oppure con quella semi-Lagrangiana (e.g. Restelli, Bonaventura, Sacco, J. Comput. Phys., 2006 ). I principali risultati originali di questo lavoro di tesi possono essere così riassunti: \begin{itemize} \item gli effetti sulla stabilità della soluzione approssimata di differenti scelte per gli spazi di velocità e pressione sono stati esaminati attraverso esperimenti numerici, dai quali è emerso che coppie velocità-pressione di grado diverso $Q_k - Q_{k-1}$ (rispettivamente) funzionano meglio di coppie velocità-pressione dello stesso grado, per le quali si sviluppano delle evidenti instabilità. Del resto benefici sulla stabilità derivanti dall'uso di spazi DG di ordine misto per velocità e pressione sono stati dimostrati per il poroblema di Stokes (Toselli, M3AS, 2002 and Sch\"otzau, M3AS, 2003), ed il fatto che i tipici regimi atmosferici siano caratterizzati da bassi numeri di Froude/Mach ha suggerito l'estensione della stessa strategia alle equazioni delle acque basse. \item Un semplice criterio di p-adattività è stato implementato per adattare dinamicamente il numero di gradi di libertà locali alla struttura della soluzione in ciascun singolo elemento. Ciò è stato ottenuto grazie alla flessibilità tipica delle discretizzazioni DG e grazie alla proprietà di ortogonalità delle basi di polinomi di Legendre utilizzate. Come dimostrato negli esperimenti numerici in una e due dimensioni la strategia di p-adattività utilizzata è abbastanza efficiente nel ridurre il costo computazionele, rivelandosi nel contempo sufficientemente semplice e robusta per poter essere applicata con successo anche in modelli climatici completi dove le numerose parametrizzazioni fisiche presenti nei termini di sorgente rendono difficoltoso eseguire rigorose analisi a posteriore dell'errore. \item La scelta di spazi per velocità e pressione con buone proprietà di stabilità ha reso possibile l'utilizzo di flussi numerici centrati per l'approssimazione delle tracce della soluzione sui bordi tra gli elementi, (come in Bassi e Rebay, J. Comput. Phys., 1997 ) termini questi che nascono dalla proiezione $L^2$ delle equazioni sullo spazio delle funzioni test (scelte uguali alle funzioni di base come nel Direct Characteristic Galerkin scheme di Morton, Priestley, S\"uli, ESAIM Math. Model. Numer. Anal., 1988 ) e dalla successiva integrazione per parti ove necessario. Inoltre la dimensione del problema discreto è stata ulteriormentre ridotta ricavando dalle equazioni della quantità di moto le componenti discrete della velocità in termini dell'elevazione discreta della superficie libera e sostituendo nell'equazione di continuità le espressioni risultanti, ottenendo così una singola equazione di Helmoltz discreta nella sola elevazione della superficie libera, che assume la forma di un sistema lineare nonsimmetrico, ma sparso che è stato risolto con uno schema GMRES. \item Per sfruttare a pieno le potenzialità dell'approccio semi-Lagrangiano usato, il solutore SISLDG proposto per le equazioni delle acque basse è stato associato a uno schema di advezione in forma di flusso per il trasporto di traccianti passivi (che è l'estensione dello schema di M. Restelli, L. Bonaventura, R. Sacco, J. Comput. Phys., 2006) di cui sono state esaminate le proprietà di preservazione delle costanti e di compatibilità con l'equazione di continuità . Il trattamento p-adattivo è stato esteso in maniera indipendente a ogni tracciante passivo. Di conseguenza variazioni del numero di gradi di libertà locali sono completamente indipendenti per ogni specie, permettendo così un raffinamento selettivo per talune variabili di interesse, lasciando inalterato il costo computazionale per le altre. \item Infine l'algoritmo proposto è stato implementato in un codice modulare Fortran95. L'implementazione monodimensionale è stata usata come modello per quella bidimensionale su mesh cartesiane. Il codice è stato usato per eseguire un certo numero di test per analizzare le proprietà di accuratezza e stabilità del nuovo metodo SISLDG. Risultati numerici ottenuti nell'ambito di casi test monodimensionali dimostrano che il metodo proposto cattura in maniera accurata e efficiente le principali caratteristiche delle onde di gravità lineari e inerziali e nonchè delle correnti in canali aperti con batimetria non costante e anche della soluzione di rarefazione del problema di Riemann. L'efficienza del metodo SISLDG è inoltre dimostrata dai risultati ottenuti ad alto numero di Courant e con scelta automatica dei gradi di approssimazione locale. Risultati numerici nell'ambito di casi test bidimensionali mostrano l'efficacia della stategia di p-adattività utilizzata anche nel caso di correnti non semplici (corrente di Smolarkiewicz) e l'accuratezza nella riproduzione di onde di gravità. \end{itemize}

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A STABILIZING DISTRIBUTED RECEDING HORIZON CONTROL SCHEME FOR COOPERATIVE LINEAR AND NONLINEAR SYSTEMS

(Università degli studi di Trieste, 2007-03-26)

FRANCO, ELISA

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A STUDY OF PSORALENS' ACTION WITHIN MAMMALIAN CELLS BY DIFFERENT FLUORESCENCE SPECTROSCOPIC TECHNIQUES

(Università degli studi di Trieste, 2007-03-08)

FABBIAN, MATTEO

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Abitanti di uno spazio incerto. Pratiche e paradossi in una etnografia tra rifugiati, operatori e diritti sociali.

(Università degli studi di Trieste, 2014-04-16)

Signorini, Virginia

Questa indagine propone una lettura del sistema- rifugio italiano partendo dal paradosso della inclassificabilità del rifugiato, non più cittadino del proprio Paese di origine e non ancora cittadino del Paese di approdo, focalizzandosi su quello spazio liminale – a cavallo tra lo status di rifugiato e lo status di cittadino – in cui prendono vita le pratiche quotidiane tipiche del contesto del rifugio. Una componente del contesto italiano è la precarietà del confine tra protezione e abbandono che si rispecchia nella instabile possibilità di inserimento nei progetti nati per svolgere a vario titolo azioni di facilitazione nell'accesso ai diritti sociali dei rifugiati. Sono molti i rifugiati che nonostante l'esistenza di tali progetti si trovano in molti casi costretti a vivere in contesti marginali. Le categorie della cittadinanza e del rifugio non sono qui considerate come sole categorie giuridiche, ma come processi attraverso cui l'individuo si relaziona con il proprio sé e con i soggetti che incontra, e a seconda dell'ambito di potere in cui si trova. Tramite l'osservazione e la raccolta di testimonianze di chi quotidianamente si muove lungo la linea immaginaria che collega il mondo dei progetti a quello dei potenziali ospiti, questo lavoro di ricerca permette una rilettura del sistema rifugio ponendo in rilievo le sue contraddizioni nell'ambito delle relazioni tra la dimensione del terzo settore e delle istituzioni, tra le politiche e le pratiche afferenti a tali dimensioni e quotidianamente messe in atto nella relazione tra gli operatori e i rifugiati “dentro ai progetti” e nelle quotidianità al di “fuori dei progetti”. La lente attraverso cui si è scelto di procedere in questa osservazione, nella specifica esperienza della Toscana, è quella dei percorsi di accesso al diritto all'accoglienza e alla salute nel passaggio dalla loro titolarità alla effettiva esigibilità. Particolare attenzione è rivolta alle dinamiche che riguardano quelle persone rifugiate che appartengono alle cosiddette “categorie vulnerabili”. Il lavoro si interroga su quale sia e quale dovrebbe essere il ruolo dei progetti, e di chi vi opera all'interno, nell'accesso ai diritti dei rifugiati in generale e in particolare di quei rifugiati considerati in una condizione di prioritaria necessità di inserimento in percorsi di supporto nell'accesso ai propri diritti. In particolare, la ricerca viene a verificare se nel corso degli ultimi venti anni di esperienze nell'ambito del rifugio, in cui le “emergenze” si sono avvicendate all'ideazione di esperienze ad hoc e a momenti di riflessione sulle problematicità del processo, si sia effettivamente venuta a creare una “cultura del rifugio” a livello nazionale, che nella sua ipotetica coerenza interna risponda in maniera adeguata alle richieste del contesto

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Abuso di posizione dominante e rifiuto di concedere in licenza diritti di proprietà intellettuale

(Università degli studi di Trieste, 2009-04-24)

Bandera, Manuela

La tesi di dottorato ha ad oggetto l’analisi del trattamento in ambito comunitario del rifiuto abusivo di concedere in licenza diritti di proprietà intellettuale (i “diritti IP”) da parte di imprese in posizione dominante. Il tema ha acquistato notevole interesse a seguito di alcune sentenze della Corte di giustizia e del Tribunale di primo grado e di alcuni recenti interventi della Commissione diretti all’uniformazione dell’approccio nella valutazione degli abusi di esclusione. La definizione di un trattamento chiaro del rifiuto di licenza è di particolare importanza vista l’esigenza di un’interpretazione omogenea dei principi di diritto della concorrenza a livello decentralizzato, resa necessaria dalla modernizzazione della disciplina antitrust e dalla prevedibile futura diffusione delle azioni di risarcimento del danno concorrenziale. Partendo dall’apparente conflittualità tra diritti di proprietà intellettuale, che postulano un potere di monopolio sul bene protetto e l’esclusione dei concorrenti dal relativo godimento, e il diritto antitrust, che invece è volto ad evitare comportamenti abusivi e distorsivi della concorrenza, la tesi si propone di individuare i principi e il metodo più adatti a regolare tali condotte delle imprese dominanti. A tal fine, la tesi esamina con spirito critico le teorie ed i concetti sviluppati dalla prassi comunitaria e dalla recente Comunicazione relativa agli “Orientamenti sulle priorità della Commissione nell’applicazione dell’articolo 82 del trattato CE al comportamento abusivo delle imprese dominanti volto all’esclusione dei concorrenti”. Lo studio si compone di cinque capitoli. Dopo il primo capitolo introduttivo, i successivi due capitoli sono diretti all’analisi dei criteri utilizzati per l’esame dei casi di rifiuto di contrarre e delle fattispecie abusive che coinvolgono diritti IP: i criteri tratti dal diritto antitrust sono esaminati nel secondo capitolo e quelli derivanti da nozioni proprie della materia della proprietà intellettuale nel terzo. Il quarto e il quinto capitolo sono quindi dedicati allo studio critico della disciplina individuata per la valutazione dei dinieghi di licenza nelle pronunce della Commissione, del Tribunale e della Corte di giustizia nonché nella Comunicazione della Commissione e nel dibattito che ne ha preceduto l’adozione. Più in particolare, il primo capitolo definisce la nozione di abuso di posizione dominante ex art. 82 TCE e fornisce al lettore gli strumenti per l’analisi della fattispecie, approfondendo i più significativi per lo studio del diniego di licenza: dopo un esame del mercato rilevante, l’attenzione si concentra sul concetto di dominanza, sulla nozione di sfruttamento abusivo e le sue caratteristiche, il cui studio è effettuato con l’ausilio esemplificativo di alcune tipologie di abuso individuate dalla Commissione e dalle corti comunitarie. Il secondo capitolo analizza i criteri rilevanti per il trattamento del rifiuto abusivo di contrarre sviluppati alla luce dei principi di diritto antitrust. Nell’esame dei rifiuti rivolti a clienti nuovi, in particolare, è oggetto di approfondimento la prassi comunitaria elaborata con riferimento alla fornitura di beni e infrastrutture “essenziali” che viene analizzata anche alla luce della cd. “essential facilities doctrine” definita dalla giurisprudenza nordamericana. Il terzo capitolo è diretto invece a studiare il rapporto tra diritto della concorrenza e diritto della proprietà intellettuale. Esso esamina le nozioni di “esistenza/esercizio” del diritto IP, di “oggetto specifico” e di “funzione essenziale”, tratte dalla giurisprudenza in materia di privative intellettuali ed industriali e libera circolazione delle merci, analizzandone l’applicabilità alle fattispecie di abuso di posizione dominante e agli strumenti utili per la relativa analisi. Negli ultimi due capitoli, infine, si studia la disciplina elaborata per il trattamento delle ipotesi di rifiuto abusivo di licenza, evidenziando in particolare i criteri con cui si è cercato di coniugare le specificità dei diritti di proprietà intellettuale con i principi di diritto antitrust sviluppati per i casi di rifiuto di contrarre. Nei casi di diniego di licenza occorre infatti bilanciare l’esigenza di garantire la concorrenza e lo sviluppo dei mercati (da cui conseguirebbe la necessità di imporre l’accesso al bene protetto) con l’esigenza di tutelare gli sforzi e gli investimenti del titolare del diritto (il quale sarebbe privato dell’incentivo ad innovare nel caso si concedesse un accesso indiscriminato alle sue risorse). L’atteggiamento della Commissione e dei giudici comunitari si è evoluto nel tempo. Rispetto all’approccio utilizzato nei primi casi Volvo e Renault, dove la valutazione di abusività era effettuata in base ai concetti di “esistenza”, “esercizio” e “oggetto specifico” del diritto IP, la prassi ha modificato progressivamente la propria impostazione nei casi Magill, IMS e Microsoft nei quali ha sviluppato modelli di analisi tratti dalla disciplina dei rifiuti di contrarre e delle essential facilities, integrati, in ragione della specificità dell’oggetto del rifiuto, dal criterio dell’ostacolo alla comparsa del “prodotto nuovo”. Chiude la tesi l’analisi della Comunicazione della Commissione, ultimo intervento comunitario in materia, nella quale allo specifico test per i casi di rifiuto abusivo di licenza elaborato dalle corti comunitarie, si sostituisce un’unica disciplina che assimila il trattamento del rifiuto di licenze a quello previsto per il rifiuto di contrarre avente ad oggetto beni ed infrastrutture materiali. L’analisi delle interpretazioni succedutesi in materia, di cui si studiano aspetti positivi e criticità, dimostra la difficoltà di individuare il corretto trattamento del rifiuto di concedere in licenza diritti di proprietà intellettuale. Alla luce dei criteri progressivamente delineati in ambito comunitario con riferimento a tale fattispecie, sembra che la valutazione del rifiuto di licenza di diritti IP debba essere realizzata mediante l’applicazione dei principi di diritto antitrust, seppur adattati alla peculiare natura di tali privative. Occorrerebbe quindi in primo luogo riconoscere la necessità di un trattamento differenziato dei diritti IP rispetto ai diritti di proprietà sugli altri beni. La disciplina della proprietà intellettuale mediante l’attribuzione della privativa sul bene protetto solo per una durata limitata di tempo, infatti, effettua già il bilanciamento dell’esigenza di tutela del titolare con l’interesse dei concorrenti e della collettività alla condivisione dell’invenzione o della creazione. Di conseguenza, il trattamento delle fattispecie di rifiuto aventi ad oggetto diritti IP non può essere identico a quello riservato ai rifiuti di concedere l’accesso a risorse materiali, per cui manca tale bilanciamento di opposti interessi. Si dovrebbe riconoscere inoltre che non vi è contrasto ma, al contrario, complementarità tra le finalità e gli effetti del diritto antitrust e della proprietà intellettuale, essendo entrambi diretti a favorire un’efficienza e una concorrenza dinamica fondata sullo sviluppo di nuovi beni e processi, sulla sostituzione anziché sull’imitazione di prodotti. Tali constatazioni portano quindi a concludere a favore di un’interpretazione che preveda che il rifiuto di concedere in licenza un diritto di proprietà intellettuale debba essere ritenuto abusivo in forza della disciplina antitrust solo nei casi eccezionali in cui l’esercizio in concreto del diritto non risponda alla finalità astratta per cui esso è stato riconosciuto e cioè escluda la promozione dell’innovazione. L’individuazione dei criteri di valutazione dell’abusività del rifiuto del diritto IP può essere effettuata mediante un test fondato su condizioni precise, definite ex ante e specifiche per detta fattispecie, sul modello del test proposto dalla Corte di giustizia nella sentenza IMS, oppure sulla base di principi più generali, applicabili ad una pluralità di ipotesi, come previsto nella Comunicazione della Commissione. Il primo metodo sembra avere il vantaggio di essere certo e conoscibile, il secondo di essere adattabile alle esigenze del caso concreto, pur essendo suscettibile di applicazioni scarsamente prevedibili a priori. Dall’analisi si deriva in ogni caso che, per ridurre le ipotesi di intervento del diritto antitrust nell’esercizio delle prerogative attribuite al titolare del diritto IP, è necessario che all’interpretazione del trattamento del rifiuto di licenza sopra indicata si accompagni una disciplina del diritto della proprietà intellettuale che protegga tramite diritti di privativa industriale ed intellettuale solo beni effettivamente meritevoli di tutela mediante esclusiva. L’azione comunitaria intesa a realizzare questo obiettivo, già avviata mediante la parziale armonizzazione delle leggi nazionali in materia e l’individuazione di alcuni diritti IP aventi validità europea, sembra ora ulteriormente confermata dall’art. 118 del Trattato sul Funzionamento dell’Unione europea previsto dal Trattato di Lisbona, diretto ad istituzionalizzare la creazione di diritti di proprietà intellettuale di portata comunitaria.

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